DHEA, טסטוסטרון ובריאות קוגניטיבית תלוית גיל

דהידרו-אפיאנדרוסטרון (DHEA) הוא תחילן של טסטוסטרון ושל הורמונים גבריים אחרים, ויש לו תפקידים פיזיולוגיים חשובים רבים, כולל השפעה על החשיבה, התיאבון וההתנהגות המינית. הרמות של DHEA ושל DHEA גופרתי (DHEA-S) יורדות בהדרגה ככל שאנחנו מזדקנים, ומגיעות לשפל בעשור ה-7 של חיינו. ירידה הדרגתית ברמות DHEA בדם גורמת לירידה בייצור טסטוסטרון, מה שנקשר למגוון תסמינים פיזיים, רגשיים וקוגניטיביים כמו עייפות, ירידה במשקל, מצב רוח מדוכדך, עצבנות ובעיות זיכרון. התסמינים האלה נגרמים על-ידי ירידה בהשפעות המועילות של טסטוסטרון על אזורי מוח שונים שמשפיעים על התפקוד הקוגניטיבי והרגשי, בהם האמיגדלה וההיפותלמוס. 

מחקרים בבעלי חיים הדגימו כי DHEA ו-DHEA-S ממקורות חיצוניים משפיעים לטובה על מערכת החיסון ועל מערכת הלב וכלי הדם. כמו כן, שני תחילני ההורמונים האלה מגינים על תאי העצב ומשמשים כנוגדי חמצון וכנוגדי דלקת במוח, מקדמים בנייה של תאי עצב ומגבירים את הייצור והשחרור של המוליכים העצביים נוראפינפרין ודופאמין, השייכים לקבוצת קטכולמינים. ברפואה המערבית נעשה שימוש נרחב ב-DHEA לצורך טיפול עצמי בירידה קוגניטיבית שהיא חלק מתהליך ההזדקנות הרגיל. 

מה אומרים המחקרים לגבי השפעת DHEA על התפקוד הקוגניטיבי?

מחקרים רבים דיווחו על שיפור בזיכרון התפקודי, במודעות החזותית, בזריזות החזותית והמוטורית וברמת הקשב אצל מבוגרים בריאים כתוצאה מנטילת DHEA. ייתכן שההשפעות המועילות האלה הן תוצאה של שיפור הפלסטיות של קליפת המוח בהשפעת DHEA, מה שתורם לשיפור התהליכים העצבים האחראים לקשב חזותי. עם זאת, ממצאי המחקרים לגבי השפעת DHEA על הזיכרון במבוגרים בריאים ובמבוגרים עם ירידה קוגניטיבית אינם עקביים. ייתכן שתרומתו של DHEA לשיפור הזיכרון משמעותית יותר במטופלים קשישים עם רמות DHEA נמוכות בדם מאשר באנשים צעירים יותר עם רמות DHEA תקינות. 

במחקר קליני קטן (10 משתתפים) נרשמה עלייה ניכרת במשך השינה עם תנועות עיניים מהירות (REM) כעבור זמן קצר לאחר ההירדמות אצל גברים מבוגרים שקיבלו DHEA במינון 500 מ"ג. ממצא זה גורס כי DHEA גורם לשינויים בהרכב הסטרואידים במוח אשר משפיעים על קולטני GABA (חומצה גמא-אמינובוטירית). למעשה, DHEA נקשר הן לקולטני חומצה גמא-אמינובוטירית (GABA) והן לקולטני N-מתיל-D-אספרטט (NMDA). עם זאת, לא ברור האם הזיקה של DHEA לקולטנים הללו קשורה להשפעתו על שיפור התפקוד הקוגניטיבי. 

קיימת סקירה שיטתית עם מטה-אנליזה של מחקרים רלוונטיים שאינה תומכות בתרומתו של DHEA לשיפור הזיכרון אצל קשישים בריאים. אך חשיבות הממצאים הללו מוגבלת, כיוון שרק שלושה מחקרים עמדו בקריטריוני ההכללה, משך כל המחקרים שנסקרו היה 3 חודשים או פחות, והמינונים שנבדקו היו בטווח בין 25 ל-50 מ"ג בלבד. סקירה שיטתית אחרת עם מטה-אנליזה העלתה כי אצל חולי אלצהיימר הרמות של DHEA-S הן נמוכות באופן עקבי, כאשר הרמות של DHEA הן תקינות. לטענת עורכי הסקירה, ממצא זה עומד בקנה אחד עם תפקידו של DHEA כמצע לייצור DHEA-S, וייתכן שקיימת פגיעה בפעילות של סולפטאז או של מנגנונים מולקולריים אחרים שאחראים להפיכת DHEA ל-DHEA-S בגוף אצל חולי מחלת אלצהיימר. ירידה ברמות DHEA-S בדם יכולה להופיע בשלבי התקדמות שונים וברמות חומרה שונות של מחלת אלצהיימר, כאשר רמות DHEA-S נמוכות יותר מצביעות על סיכון לפגיעה קוגניטיבית חמורה יותר. נדרשים מחקרים נוספים על מנת לקבוע האם רמות DHEA-S יכולות לשמש ככלי אבחנתי אמין להערכת הסיכון לפתח מחלת אלצהיימר. 

במחקר אקראי מבוסס אינבו שנערך במשך 6 חודשים, גברים חולי אלצהיימר שלא קיבלו טיפול תרופתי כלשהו שובצו באופן אקראי לקבל DHEA בלבד (במינון 50 מ"ג פעמיים ביום) או אינבו. לאחר 3 חודשים, בקבוצה שקיבלה DHEA הסתמנה מגמה של ביצועים קוגניטיביים טובים יותר בהשוואה לקבוצת האינבו, והמגמה הזו נשמרה עד סוף המחקר. מחקר גלוי תווית קטן שנערך במשך 4 שבועות ובו 7 אנשים עם דמנציה על רקע אוטמים מרובים קיבלו 200 מ"ג של DHEA-S במתן תוך-ורידי מדי יום, הדגים עלייה משמעותית ברמות DHEA-S בדם ובנוזל עמוד השדרה והמוח, שיפור בביצוע פעולות היומיום וירידה בשכיחות של הפרעות רגשיות. חשיבות הממצאים של שני המחקרים הללו מוגבלת בגלל מספר המשתתפים הקטן. 

רמות נמוכות יותר של טסטוסטרון חופשי בדם אצל גברים קשישים נקשרות לעלייה בסיכון לחלות במחלת אלצהיימר. במחקר כפול סמיות ומבוקר אינבו שנערך במשך 6 חודשים, 16 גברים חולי אלצהיימר ו-22 גברים מבוגרים בריאים שובצו באקראי לקבל טסטוסטרון במינון 75 מ"ג (בצורת ג'ל למריחה על העור) או אינבו, לצד הטיפול התרופתי הרגיל שלהם. גם בקבוצת חולי הדמנציה וגם בקבוצת הביקורת של גברים בריאים חל שיפור באיכות החיים הכללית. בסוף המחקר לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות. עם זאת, חולים עם דמנציה מתונה שקיבלו טסטוסטרון חוו ירידה מתונה יותר ביכולת ההתמצאות במרחב.

תופעות הלוואי והחששות הבטיחות הנקשרים ל-DHEA ולטסטוסטרון

קיימים חששות בטיחות לגבי קבלת DHEA וטסטוסטרון ממקורות חיצוניים. נדודי שינה קלים הם תופעת לוואי נדירה יחסית של DHEA, כך שיש ליטול אותו בבוקר. כדאי להימנע מנטילת DHEA כאשר קיימת היסטוריה של הגדלת ערמונית שפירה או סרטן הערמונית. נטילת תוספי טסטוסטרון עלולה להגביר את הסיכון להתפתחות של מחלות לב וכלי דם, שבץ מוחי וסרטן הערמונית. כדאי להתייעץ עם הרופא המטפל לפני תחילת שימוש ב-DHEA או בטסטוסטרון.

התחלה מבטיחה, אבל נדרשים מחקרים נוספים

נדרשים מחקרים מבוקרי אינבו פרוספקטיביים גדולים כדי לאפיין טוב יותר את ההשפעות האפשריות של DHEA על שיפור הזיכרון, הן באנשים בריאים והן בחולי אלצהיימר או חולים עם דמנציה על רקע אוטמים מרובים, זאת על מנת לקבוע מה המינונים הבטוחים והמיטביים בטווח הארוך.

רשימת ספרות:

1. Martínez-Mota, L., Relationship between androgen deficiency and memory impairment in aging and Alzheimer’s disease. Actas Esp Psiquiatr, 2017. 45(5): p. 227-47.
2. Friess, E., et al., DHEA administration increases rapid eye movement sleep and EEG power in the sigma frequency range. American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism, 1995. 268(1): p. E107-E113.
3. Nguyen, T.-V., et al., Dehydroepiandrosterone impacts working memory by shaping cortico-hippocampal structural covariance during development. Psychoneuroendocrinology, 2017. 86: p. 110-121.
4. Evans, J.G., et al., Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation for cognitive function in healthy elderly people. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006(4).
5. Pan, X., et al., Dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate in Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in aging neuroscience, 2019. 11: p. 61.
6. Wolkowitz, O.M., et al., DHEA treatment of Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology, 2003. 60(7): p. 1071-1076.
7. Azuma, T., et al., The effect of dehydroepiandrosterone sulfate administration to patients with multi-infarct dementia. Journal of the neurological sciences, 1999. 162(1): p. 69-73.
8. Lv, W., et al., Low testosterone level and risk of Alzheimer’s disease in the elderly men: a systematic review and meta-analysis. Molecular neurobiology, 2016. 53(4): p. 2679-2684.
9. Ford, A.H., et al., Sex hormones and incident dementia in older men: The health in men study. Psychoneuroendocrinology, 2018. 98: p. 139-147.
10. Lu, P.H., et al., Effects of testosterone on cognition and mood in male patients with mild Alzheimer disease and healthy elderly men. Archives of neurology, 2006. 63(2): p. 177-185.
11. Sheridan, PJ. Androgen receptors in the brain: what are we measuring? Endocr Rev. 1983;4(2):171-8.