ספּרמידין: תרכובת מעכבת הזדקנות רבת-עוצמה שיכולה לנצח את הזמן

היתרונות הייחודיים של ספרמידין לעיכוב הזדקנות

חומצת אמינו ייחודית בשם ספרמידין היא אחד המרכיבים התזונתיים המרתקים ביותר שיכולים להילחם בהזדקנות. כפי שניתן להסיק מהשם, ספרמידין התגלה לראשונה בדגימת זרע אנושי (באנגלית sperm) על-ידי המדען ההולנדי הנודע אנטוני ואן לוונהוק, הידוע בתור "אבי המיקרוביולוגיה". ספרמידין חשוב מאוד לתפקוד הזרעונים, אבל יש לו תפקיד משמעותי בתאים בכל הגוף. 

ספרמידין נלחם בתהליך ההזדקנות באמצעות מגוון מנגנונים ביולוגיים. המאמר הזה ידון בסגולות עיכוב ההזדקנות המשמעותיות של ספרמידין. יכולתו של ספרמידין להגביר את התהליך הידוע בשם אוטופגיה ואת פעילות המיטוכונדריה, אברוני התאים המייצרים אנרגיה, היא הגורם המרכזי האחראי לסגולות הללו.

ניתן לנצל את ההשפעות הללו באופן מעשי על-ידי תזונה עתירת ספרמידין או נטילת תוספי ספרמידין, בתור אסטרטגיה לעיכוב הזדקנות. 

מתן ספרמידין מאריך את תוחלת החיים במודלים של הזדקנות ובניסויים בבעלי חיים, בין שנותנים אותו במהלך החיים או בשלבים המאוחרים של החיים. שמירה על רמות הספרמידין במהלך החיים של בני אדם תורמת להארכת תוחלת החיים. הרמות של ספרמידין והמטבוליט שלו ספרמין בדם של אנשים בגילאים בין 60 ל-80 שנה היו נמוכות יותר לעומת אנשים מתחת לגיל 50. עם זאת, מעניין שהרמות של ספרמידין וספרמין אצל אנשים מעל גיל 90 דומות לאלו של אנשים מתחת לגיל 50. הממצא הזה מצביע על מתאם בין רמות ספרמידין גבוהות לתוחלת חיים גבוהה יותר.

מה ספרמידין עושה?

תומך בפעילות התאים

לספרמידין תפקיד מרכזי בתפקוד ובהישרדות התאים. הוא נדרש להפעלת מולקולות חיוניות שמעורבות בתהליכים הבאים: 

• צמיחת תאים
• יציבות הדנ"א
• שעתוק מידע גנטי
• ייצור החלבונים בגוף

מחזק את בריאות מעכת החיסון

ספרמידין ממלא תפקיד חשוב גם בוויסות התגובה החיסונית ובמערך נוגדי החמצון, במיוחד בהגנה על השומנים של קרומי התאים והדנ"א.

מפעיל את חילוף החומרים

נוסף על כך, ספרמידין מפעיל מתג-על של חילוף החומרים, אנזים הידוע בשם פרוטאין קינאז המשופעל על-ידי AMP (או AMPk). לפעילות ה-AMPk תפקיד מרכזי במטבוליזם האנרגטי, והוא נקשר גם לתוחלת החיים. הזדקנות גורמת לירידה ברמות ה-AMPk בתאים, מה שמוביל לתנגודת לאינסולין, פגיעה בתפקוד הכבד, הצטברות של שומן בטני (ויסצרלי) ואובדן מסת שריר (סרקופניה). ייתכן כי הפעלת AMPk היא ההשפעה הקריטית של ספרמידין הקשורה לעיכוב הזדקנות. 

תורם לעיכוב הזדקנות

עם זאת, בכל הקשור להשפעתו לעיכוב הזדקנות, רוב המחקרים התמקדו בספרמידין כמגביר אוטופגיה ופעילות המיטוכונדריה. 

מהי אוטופגיה?

משמעות המילולית של המילה "אוטופגיה" היא "אכילה עצמית". זהו תהליך ניקוי התאים שבו תוצרי הפסולת שהצטברו מועברים לאברוני תאים הידועים בשם ליזוזומים, כדי שניתן יהיה לפרק אותם ואולי גם לעשות בהם שימוש חוזר. 

אוטופגיה היא תהליך בקרת האיכות של התאים שנועד לסלק פסולת תאית, מיקרו-אורגניזמים ותרכובות לא רצויות, וגם למחזר את התרכובות שאותן ניתן להציל. 

הביסוס המדעי והחשיבות של אוטופגיה הם תגלית חדשה יחסית. בשנת 2016 הביולוג היפני יוֹשינוֹרי אוֹשוּמי זכה בפרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה על גילוי המנגנון של אוטופגיה.

היתרונות של ספרמידין להארכת תוחלת החיים

אוטופגיה מוגברת זוהתה אצל בני אדם בני מאה שנה ומעלה שהם בריאים באופן יוצא מן הכלל. נראה כי אוטופגיה היא יעד מרכזי לחיים בריאים וארוכים יותר. הגנים משפיעים על אוטופגיה, אבל התזונה, אורח החיים ותוספי תזונה יכולים להשפיע על במידה משמעותית על ביטוי הגנים של אוטופגיה, ובכך להשפיע על תהליך האוטופגיה. ספרמידין מסתמן כגורם תזונתי מרכזי להגברת תהליך האוטופגיה.

ספרמידין מגביר את האוטופגיה על-ידי השפעתו על גנים שונים שמקדמים אוטופגיה, כולל גן האוטופגיה ATG5. ייתכן שאנשים עם ביטוי-יתר של הגן הזה חיים יותר. נזקי חמצון ורדיקלים חופשיים וירידה בפעילות המיטוכונדריה גורמים לירידה בביטוי של ATG5. על כן, נראה שספרמידין מסיג לאחור את השפעתם של הגורמים הללו לדיכוי אוטופגיה.

מעבר לעדויות ממחקרים ניסיוניים שהדגימו כי צריכת ספרמידין עשויה להעלות את תוחלת החיים, יש גם ניסויים בבני אדם שהראו כי צריכת ספרמידין גבוהה נקשרת לשיעור תמותה כללי נמוך יותר. 

במלים אחרות, צריכת ספרמידין גבוהה יותר עשויה להעלות את תוחלת החיים, כלומר להעניק חיים ארוכים ובריאים יותר. ספרמידין מסתמן כחומר מבטיח להגנה מפני הזדקנות, במיוחד הזדקנות המוח, הלב, הכבד, המפרקים והשרירים. הרקמות הללו פגיעות במיוחד בפני ההשפעות השליליות של הזדקנות. הגברת האוטופגיה מאפשרת לספרמידין להלחם בהזדקנות של הרקמות הללו ורקמות נוספות.

פגיעה באוטופגיה מאיצה את ההזדקנות על-ידי הגברת העקה החמצונית. היא גם מובילה לאובדן השליטה בייצור חלבוני התאים, ירידה בייצור האנרגיה בתאים על-ידי עיכוב פעילות המיטוכונדריה והתפתחות של אתגרים ביוכימיים נוספים שנקשרים להזדקנות תאית מואצת. ההשלכות הללו פוגעות בכל רקמות הגוף, ובמיוחד במוח, שהוא הרקמה עם רמת הפעילות המטבולית הגבוהה ביותר. ירידה תלוית גיל באוטופגיה אחראית גם לסרקופניה, אובדן מתקדם של מסת השריר והכוח שנקשר להזדקנות.

אחד הדברים המרכזיים שיכולים לשפר את יכולתו של הגוף לטפל בפסולת תאית הוא למנוע היווצרות והצטברות של פסולת תאית מלכתחילה. הזדקנות מואצת של בני אדם מתאפיינת במצב של דלקת כרונית ברמה נמוכה. התהליך הזה מכונה "הזדקנות דלקתית". הדלקת גורמת גם לפגיעה באוטופגיה.

יש מספר טריגרים שגורמים להזדקנות דלקתית, כמו איזון לקוי של רמות הסוכר בדם ומחסור בגורמים תזונתיים מרכזיים שנלחמים בדלקת, כמו חומצות השומן אומגה-3, מזונות עתירי פוליפנול כמו גרגרי יער, פירות אחרים, ירקות עלים ירוקים, ירקות עתירי קרוטנואידים ועוד. 

הזדקנות דלקתית גורמת לירידה בפעילות המיטוכונדריה בעיקר בגלל הנזק והסטרס הנגרמים על-ידי רדיקלים חופשיים ומעודדי חמצון. זה מוביל לעלייה בהיווצרות של פסולת תאית בתוך התאים עצמם. מכאן המונח "הזדקנות עקב הצטברות פסולת" ("garb-aging" באנגלית, שילוב המלים פסולת והזדקנות) שמתאר הצטברות מופרזת של פסולת תאית, ירידה באוטופגיה או שתיהן. ספרמידין עשוי לסייע במניעת הזדקנות עקב הצטברות פסולת, בכך שהוא גם משמש כנוגד חמצון וגם מגביר את האוטופגיה. 

המקורות התזונתיים של ספרמידין

מזונות רבים מכילים ספרמידין, אבל בכמויות קטנות בלבד. נבטי חיטה, דגנים מלאים, קטניות, מאכלי סויה ופטריות הם המזונות העשירים ביותר בספּרמידין. גם גבינות מיושנות ומזונות מותססים, לצד בשר עוף או כבד בקר, הם מקורות טובים של ספרמידין. 

הצריכה היומית המוערכת של ספרמידין בקרב האוכלוסייה הבוגרת בארה"ב ובאירופה היא כ-12.5 מ"ג. שלוש כפות של נבטי חיטה מכילות כ-5 מ"ג ספּרמידין, או 40% מהצריכה היומית הטיפוסית. 

מעבר לצריכה תזונתית, ספרמידין גם מיוצר בגוף. אחד המסלולים לייצורו הוא מחומצת האמינו אורניתין דרך המטבוליט שלו פּוּטרסצין. המסלול הזה כרוך בהמרת פוטרסצין לספרמידין באמצעות האנזים ספרמידין סינתאז. ניתן להמיר ספרמידין לספרמין ולהיפך. אמנם יש אפשרות להמרה הדדית בין ספרמידין, ספרמין ופוטרסצין, אבל ספרמידין הוא הפוליאמין הדומיננטי והחשוב ביותר בפיזיולוגיה של תאי האדם. 

גם חיידקי המעי יכולים לייצר ספרמידין ופוליאמינים אחרים. מאחר שלא כל חיידקי המעי מייצרים פוליאמינים, הרכבי מיקרוביום (אוכלוסיית חיידקים) שונים יכולים להוביל לייצור טוב יותר של ספרמידין. יש לספרמידין מספר השפעות מועילות על רירית המעי, כולל העלאת תוחלת החיים של התאים, התאוששות של רירית מעי פגועה ושיפור במצב האנרגטי של התאים.

היתרונות של תוספי ספרמידין

תוספי ספרמידין הם דרך בת-קיימא להעלות את הצריכה של ספרמידין. מעניין כי נטילת 15 מ"ג ספרמידין ביום על-ידי מתנדבים בריאים הביאה לעלייה משמעותית ברמות הספרמין בפלזמה של הדם, אך לא השפיעה על הרמות של ספרמידין או פוטרסצין. הדם מעביר ספרמין לרקמות הגוף, שם חלק גדול ממנו מומר בחזרה לספרמידין. גם לספרמין יש יתרונות מסוימים.

מעבר למספר מכובד של מחקרים ניסיוניים ומחקרים בבני אדם שהדגימו כי צריכת ספרמידין גבוהה יותר מונעת ירידה קוגניטיבית תלוית-גיל, נערכו גם מספר ניסויים קליניים עם תמציות של נבטי חיטה עם ריכוז גבוה של ספרמידין. הניסויים הללו הדגימו תוצאות חיוביות אצל מטופלים קשישים עם ירידה בזיכרון ובתפקוד הקוגניטיבי. 

במחקר כפול-הסמיות האחרון שהתמקד בהשפעה של צריכת ספרמידין השתתפו 85 נבדקים בגילאים בין 60 ל-96 שנה מ-6 בתי אבות. קבוצה אחת קיבלה לחמניות דגנים (לחמנייה א') עם 3.3 מ"ג ספרמידין בכל לחמנייה. הקבוצה השנייה קיבלה לחמניות עם סובין חיטה במקום נבטי חיטה (לחמנייה ב'), כאשר כל לחמנייה כזאת מכילה 1.9 מ"ג ספּרמידין. נוסף למבחני זיכרון, נלקחו מהנבדקים דגימות דם כדי למדוד את רמות הספרמידין. התוצאות מצביעות על קשר ברור בין הצריכה של ספרמידין, הרמות של ספרמידין בדם ושיפור בתפקוד הקוגניטיבי ובזיכרון. לפי התוצאות ובדיקות הדם, המינון היומי המינימלי של ספרמידין הנדרש להשגת שיפור היה 3.3 מ"ג (בערך שתי כפות של נבטי חיטה). מתברר שהקביעה הזו חשובה מאוד.

ניסוי פיילוט כפול-סמיות, אקראי ומבוקר פלצבו נוסף הדגים כי נטילת תוסף ספרמידין במינון של 1.2 מ"ג ספרמידין ביום במשך שלושה חודשים מנעה ירידה בזיכרון אצל נבדקים קשישים. התוצאות המעודדות הללו הובילו לניסוי אקראי ומבוקר שנמשך 12 חודשים הידוע בשם ניסוי SmartAge. הוא נועד להעריך את ההשפעה של תוספי ספרמידין על תפקוד המוח והסמנים הביולוגיים הקשורים אצל מטופלים עם ירידה קוגניטיבית על פני תקופה ארוכה יותר. עם זאת, המינון היומי של ספרמידין במחקר הזה היה 0.9 מ"ג בלבד. בניסוי SmartAge לא נצפו שיפורים בעלי משמעות סטטיסטית. כפי שהוזכר, הסף המוערך להשגת השפעה חיובית עם שימוש בספרמידין הוא 3.3 מ"ג ביום. לכן, המינון לא היה מספיק כדי להביא תועלת מוחשית.

יש מחקר נוסף על צריכת ספרמידין אותו חשוב להזכיר בהקשר של בריאות המוח. המחקר הזה בחן צריכת ספרמידין והקפדה על דיאטה ים-תיכונית אצל נבדקים קשישים עם ירידה קוגניטיבית. המחקר בחן מדדים מבניים של המוח בעזרת דימות תהודה מגנטית (MRI). בדרך כלל הזדקנות גורמת לירידה במדדים חיוניים של המוח האנושי, כמו נפח המוח הכולל, נפח ההיפוקמפוס ועובי קליפת המוח. 

נצפה קשר חיובי בין צריכת ספרמידין גבוהה יותר לשיפור במדדים המבניים של כל האזורים הללו. ספרמידין הגביר את התועלת של הדיאטה הים-תיכונית לשימור בריאות המוח בתהליך ההזדקנות.  

הפניות:

1. Ni YQ, Liu YS. New Insights into the Roles and Mechanisms of Spermidine in Aging and Age-Related Diseases. Aging Dis. 2021;12(8):1948-1963.
2. Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165-168. 
3. Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012 Dec;15(6):590-5.
4. Gao M, Zhao W, Li C, Xie X, Li M, Bi Y, Fang F, Du Y, Liu X. Spermidine ameliorates non-alcoholic fatty liver disease through regulating lipid metabolism via AMPK. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Oct 20;505(1):93-98. 
5. Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371-380.
6. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428-1438.
7. Schwarz C, Benson GS, Horn N, et al. Effects of Spermidine Supplementation on Cognition and Biomarkers in Older Adults With Subjective Cognitive Decline: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2022 May 2;5(5):e2213875.
8. Galasso L, Cappella A, Mulè A, et al. Polyamines and Physical Activity in Musculoskeletal Diseases: A Potential Therapeutic Challenge. Int J Mol Sci. 2023 Jun 6;24(12):9798.
9. Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvioli S. Inflammaging and 'Garb-aging'. Trends Endocrinol Metab. 2017;28(3):199-212.
10. Di Giosia P, Stamerra CA, Giorgini P, et al. The role of nutrition in inflammaging. Ageing Res Rev. 2022;77:101596.
11. Tofalo R, Cocchi S, Suzzi G. Polyamines and Gut Microbiota. Front Nutr. 2019;6:16.
12. Kibe R, Kurihara S, Sakai Y, et al. Upregulation of Colonic Luminal Polyamines Produced by Intestinal Microbiota Delays Senescence in Mice. Sci Rep 2015;4:4548.
13. Senekowitsch S, Wietkamp E, Grimm M, Schmelter F, Schick P, Kordowski A, Sina C, Otzen H, Weitschies W, Smollich M. High-Dose Spermidine Supplementation Does Not Increase Spermidine Levels in Blood Plasma and Saliva of Healthy Adults: A Randomized Placebo-Controlled Pharmacokinetic and Metabolomic Study. Nutrients. 2023 Apr 12;15(8):1852. 
14. Hofer SJ, Liang Y, Zimmermann A, et al. Spermidine-induced hypusination preserves mitochondrial and cognitive function during aging. Autophagy. 2021 Aug;17(8):2037-2039. 
15. Schroeder S, Hofer SJ, Zimmermann A, et al. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Rep. 2021;35(2):108985.
16. Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia : First results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133(9-10):484-491. 
17. Wirth M, Benson G, Schwarz C, et al. The effect of spermidine on memory performance in older adults at risk for dementia: A randomized controlled trial. Cortex. 2018;109:181-188.