זעפרן: גישה טבעית לתמיכה בבריאות נוירופסיכיאטרית

יעילותם המוגבלת של הטיפולים הקיימים מעוררת צורך במציאת טיפולים מבוססי-ראיות משלימים ואלטרנטיביים.

יעילותן המוגבלת של רבות מן התרופות הפסיכוטרופיות, הסיכונים המיוחסים לנטילתן ועלותן הגבוהה עוררו צורך דחוף במציאת דרכים בטוחות, יעילות וזולות יותר לטיפול בהפרעות נפשיות. מקץ עשורים של מחקר והשקעות של מיליארדי דולרים, לא נמצאו ראיות משכנעות ליעילות הטיפולים התרופתיים השכיחים להפרעות פסיכיאטריות כמו דיכאון, הפרעה דו-קוטבית, סכיזופרניה ועוד. הבעיות הנלוות לתרופות אלה הובילו יותר ויותר אנשים הסובלים מבעיות נפשיות לפנות לטיפולים רפואיים משלימים ואלטרנטיביים (CAM) – כולל טיפולי רפואה סינית, נטורופתיה, טיפולים צמחיים, כירופרקטיקה, הומאופתיה ועוד. בהקשר של העניין הגובר בטיפולים אינטגרטיביים בהפרעות נפשיות, הזעפרן מסתמן כגישה מבטיחה לטיפול במגוון של הפרעות נוירופסיכיאטריות.

זעפרן וטיפול במגוון של הפרעות נוירופסיכיאטריות

השימוש בזעפרן (שם מדעי: "Crocus sativus") נפוץ עוד בימי קדם, למשל ברפואה המסורתית בסין ובפרס – וזאת בזכות סגולותיו הרבות כגון חיטוי, הגברת החשק המיני, שיפור יכולות קוגניטיביות, וכן בזכות היותו כיחן ונוגד עיוותים טבעי. ממצאים שהצטברו ממחקרים בבני-אדם מראים כי הזעפרן מועיל לטיפול בדיכאון, באלצהיימר ובהפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות. ממצאים ממחקרים שנערכו על בעלי-חיים מראים כי זעפרן יכול להועיל גם לאנשים המאובחנים כסובלים מהפרעות חרדה וסכיזופרניה ומהפרעה טורדנית-כפייתית (OCD). רכיביו הביו-אקטיביים של הזעפרן עשויים להגביר את תהליך עיכוב ספיגתם החוזרת של הדופאמין והנוראדרנלין בגוף. בנוסף, הם יכולים לתפקד הן כנוגדי-קולטן NMDA וכן כאגוניסטים לקולטני GABA. חלקו הנותר של מאמר קצר זה מוקדש לסקירה תמציתית של ממצאי מחקר שנערך בנושא השפעות הזעפרן על אנשים הסובלים מדיכאון, מאלצהיימר ומהפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות.

זעפרן ודיכאון

יעילותו של הזעפרן כאמצעי לטיפול בדיכאון עשויות לנבוע ממספר מנגנונים, לרבות היותו חומר נוגד חמצון, אנטי-דלקתי, נוירו-אנדוקריני ומגן-עצבי. סקירה שיטתית של 6 מחקרים מבוקרי-פלצבו שבדקו את השפעת הזעפרן על אנשים הסובלים מדכדוך קל עד בינוני, סיכמה כי  יעילות הזעפרן שקולה ליעילותן לתרופות נגד-דיכאון. מטא-אנליזה שנערכה בשנת 2019 ובדקה 11 מחקרים מבוקרי-פלצבו (סה"כ N> 500) שחקרו את השפעת הזעפרן על אנשים הסובלים מדכדוך קל-בינוני, הסיקה כי יעילות הזעפרן הייתה גבוהה באופן מובהק מיעילות הפלצבו ושקולה ליעילות ן של תרופות נוגדות דיכאון ממשפחת ה-SSRI (פלואוקסטין וציטאלופרם). לא נמצאו הבדלים בשכיחות הופעתן של תופעות לוואי בקרב הנבדקים שנטלו זעפרן לעומת אלה שנטלו פלצבו – וזאת אף במחקרים אשר במסגרתם נעשה שימוש במינונים גבוהים של זעפרן (עד 1.5 מ"ג/יום). כל המחקרים שנכללו במטא-אנליזה נערכו באיראן – היכן שהזעפרן משמש באופן מסורתי לטיפול בדכדוך ובמגוון בעיות רפואיות אחרות. כמו-כן, חולים רבים סבלו מתחלואות נלוות. שני גורמים אלה עלולים להוביל לתוצאות מוטות. יש צורך בעריכת מחקרי מבורקי-פלצבו בלתי-תלויים כדי לאמת ממצאים אלה וכדי לקבוע את המינון ואת אורך הטיפול המיטביים. ממצאים שהתגלו לאחרונה מצביעים על כך שלכורכומין המצוי בכורכום יש השפעות נוגדות דיכאון הן כאשר נוטלים אותו כטיפול בלעדי וכן כאשר נוטלים אותו בשילוב עם תרופות נוגדות דיכאון. הוצע כי שילוב של כורכום וזעפרן יכול להועיל לטיפול בדיכאון. במחקר מבוקר-פלצבו שנערך במשך 12 שבועות, ואשר במסגרתו חולקו אנשים שאובחנו כסובלים מהפרעת דיכאון חמורה חולקו באקראי לקבוצות שחבריהן נטלו תמצית כורכומין במינון נמוך (250 מ"ג פעמיים ביום) או גבוה (500 מ"ג פעמיים ביום), או שילבו כורכומין במינון נמוך עם זעפרן (15 מ"ג פעמיים ביום), נמצא כי חברי קבוצת המבחן חוו שיפור ניכר במצב רוחם בהשוואה לחברי קבוצת הביקורת שנטלו פלצבו. יש צורך בעריכת מחקרים נוספים כדי לקבוע אילו מינונים של כורכומין וזעפרן הם היעילים ביותר לטיפול בדיכאון.

גידול הכורכום וקצירתו כרוכים בעבודה אינטנסיבית –  מאות שעות של ליקוט ידני של צלקות (stigmas) מאלפי פרחים. התוצאה היא עלות גבוהה וזמינות מוגבלת של זעפרן איכותי בשוק העולמי. במאמץ למצוא מקור עשיר יותר ויקר פחות של זעפרן, חוקרים מיצו מספר רכיבים פעילים מתוך פקעות פרחי זעפרן ובדקו את השפעתם על מודל התנהגותי של דיכאון בעכברים. החוקרים זיהו שני שברים ביואקטיביים שיעילותם כנוגדי דיכאון עשויה להיות שקולה ליעילותן של תמציות המופקות מצלקות פרחי זעפרן. יש צורך בניסויים קליניים מבוקרי-פלצבו נוספים כדי לאמת ממצא זה גם בבני אדם הסובלים מדיכאון.

זעפרן והפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות

נטילת חומרים ממריצים כמו מתילפנידאט (רטלין) ואחרים המשמשים כיום לטיפול בהפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות, מלווה בתופעות לוואי כגון נדודי שינה, ירידה בתיאבון וכאב-בטן. כמו-כן, יעילות הטיפול באמצעות חומרים ממריצים ותרופות אחרות לטיפול בהפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות יורדת ב-50% במתבגרים בהשוואה ליעילות הטיפול בילדים. החשש הנפוץ מפני תופעות הלוואי הנלוות לנטילת חומרים אלה ויעילותם המוגבלת הובילו לחקר מוצרים וטיפולים טבעיים משלימים ומבטיחים.

רכיביו הביו-אקטיביים של הזעפרן עשויים להגביר עיכוב ספיגה חוזרת של דופאמין ושל נוראדרנלין בגוף. בנוסף, הם יכולים לתפקד הן כנוגדי-קולטן NMDA וכן כאגוניסטים לקולטני GABA. הסברה היא כי שני מנגנונים אלה עוזרים בהקלה על תסמינים המעידים על בעיות קשב. ממצאי מחקר אקראי-מבוקר כפול-סמיות שנערך במשך 6 שבועות בילדים ובמתבגרים שאובחנו כסובלים מהפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות, הראו כי לנטילת זעפרן (במינון של 20 עד 30 מ"ג/יום) השפעה השקולה ביעילותה לנטילת מתילפנידאט במינון זהה (בדירוג התסמינים על-ידי ההורים והמורים). עם זאת, מדובר בממצאים  ראשוניים, ויש צורך במחקר מבוקר-פלצבו מקיף וארוך-טווח כדי לאמת אותם.

זעפרן ומחלת האלצהיימר

ממצאי מחקר שפורסמו לאחרונה מאששים את הסגולות המיוחסות לזעפרן ברפואה המסורתית כאמצעי לשיפור התפקוד הקוגניטיבי בקרב אנשים בריאים וכאמצעי להקלה על תסמיני הלקות הקוגניטיבית בקרב אנשים הסובלים מאלצהיימר. הסברה היא כי יעילות הזעפרן כאמצעי לשיפור יכולות קוגניטיביות נובעת הן מהיותו נוגד-חמצון וכן מהיותו נוגד-עמילואיד. ממצאים ממחקרים מבוקרי-פלצבו שבדקו את השפעת הזעפרן על חולי אלצהיימר מצביעים על תועלות קוגניטיביות עקביות. מחקר מבוקר-פלצבו שארך 22 שבועות ואשר במסגרתו נערך ניסוי אקראי-מבוקר על קבוצה של 55 חולי אלצהיימר, השווה בין השפעת הזעפרן (במינון של 15 מ"ג/פעמיים במיום) לבין השפעת הדונפזיל (במינון של 5 מ"ג/פעמיים ביום) – תרופה המעכבת את האנזים אצטילכולין-אסטראז. במחקר זה נמצאה מידה שווה של שיפור בהתנהגות וביכולות הקוגניטיביות על-פי מדדי ההתנהגות והתפקוד הקוגניטיבי התקניים. שיעור גבוה של תחלואות נלוות לדיכאון בקרב חולי אלצהיימר הופך את הזעפרן לשימושי במיוחד עבורם.

זעפרן, חרדה, סכיזופרניה והפרעה טורדנית-כפייתית

בנוסף להשפעות החיוביות שיש לזעפרן על אנשים הסובלים מדיכאון ומהפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות, ועל חולי אלצהיימר, ממצאים ממחקרים חדשים בבעלי-חיים מראים כי זעפרן עוזר בהקלה על תסמיני חרדה, פסיכוזה והפרעה טורדנית-כפייתית. עם זאת, הניסויים הקליניים שנערכו עד-כה בבני-אדם לא בדקו את יעילות הזעפרן כאמצעי לטיפול בהפרעות אלה. כמו כן, טרם נמצא איזה מנגנון או אילו מנגנונים ביו-אקטיביים בזעפרן עוזרים לטיפול בחרדה ובהפרעות פסיכוטיות וכפייתיות, אך יתכן כי הם מדובר, בין היתר, באפנון של מערכות קולטני ה-GABA-A וה-NMDA.

זעפרן, נוגדי-חמצון ותכונות הגנה-עצבית

יעילותם המוגבלת של הטיפולים הקונבנציונליים הקיימים לטיפול בהפרעות נפשיות מעודדת חקר של מגוון טיפולים משלימים ואלטרנטיביים. במקביל לעלייה במודעות לשיטות טיפול בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות שאינן מבוססות על נטילת תרופות  מרשם, בשנים האחרונות הולכת וגוברת גם ההתעניינות בזעפרן. ממצאי המחקר מראים כי הזעפרן ניחן בתכונות נוגדות חמצון והגנה-עצבית ניכרות, וכי הוא מהווה אמצעי בטיחותי ויעיל לטיפול בדכדוך קל-בינוני, ובמחלת אלצהיימר בשלבים הקל והבינוני. מחקר שנערך לאחרונה מראה כי יעילות הזעפרן בטיפול בהפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות שקולה לזאת של תרופות ממריצות. ממצאים ראשוניים ממחקרים טרום-קליניים בבעלי-חיים מראים כי זעפרן עשוי להוות אמצעי יעיל מאוד לטיפול בחרדה ובהפרעות פסיכוטיות וכפייתיות. יש צורך במחקרים מקיפים מבוקרי-פלסבו וארוכי-טווח כדי לאמת ממצאים אלה, לקבוע את המינונים האופטימליים ולחקור דרכים בטיחותיות ויעילות לנטילת זעפרן בשילוב עם תרופות פסיכוטרופיות ומוצרים טבעיים אחרים.

מקורות:

1. Akhondzadeh Basti A, Moshiri E, Noorbala A-A, Jamshidi A-H, Abbasi SH, Akhondzadeh S: Comparison of petal of Crocus sativus L. and fluoxetine in the treatment of depressed outpatients: A pilot double-blind randomized trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31:439–442, 2007.
2. Akhondzadeh S, Shafiee Sabet M, Harirchian MH, Togha M, Cheraghmakani H, Razeghi S, Hejazi SS, Yousefi MH, Alimardani R, Jamshidi AH, Zare F, Moradi A (2009) Saffron in the treatment of patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a 16-week, randomized and placebo controlled trial. J Clin Pharm Ther
3. Akhondzadeh, S. et al, A22-week, multicenter, randomized, double-blind controlled trial of Crocus sativus in the treatment of mild-to-moderate Alzheimer’s disease, Psychopharmacology (2010) 207:637–643
4. Barnes PM, Bloom B, Nahin RL. Complementary and alternative medicine use among adults and children: United States, 2007. Natl Health Stat Report 2008 Dec 10;(12):1-23.
5. Baziar, S., Aqamolaei, A., Khadem, E., Mortazavi, S., Naderi, S. et al (2019) Crocus sativus L. Versus Methylphenidate in Treatment of Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Randomized, Double-Blind Pilot Study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 29:3; 1-8.
6. Berman SM, et al. Potential adverse effects of amphetamine treatment on brain and behavior: a review. Mol Psychiatry. 2009;14(2):123–42.
7. Denys, D., de Haan, L., (2008) [25 years antipsychotics: back to the future?] [Article in Dutch] Tijdschr Psychiatr. 2008;50 Spec no.:105-9.
8. Fernandez JA (2004) Biology, biotechnology and biomedicine of saffron. Recent Res Dev Plant Sci 2:127–159.
9. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. Antidepressant drug effects and depression severity: A patient-level meta-analysis. JAMA 2010 Jan 6;303(1):47-53.
10. Georgiadou G, Tarantilis PA, Pitsikas N. Effects of the active constituents of Crocus Sativus L., crocins, in an animal model of obsessive-compulsive disorder. Neurosci Lett. 2012 Oct 18;528(1):27-30.
11. Hartling L, Abu-Setta AM, Dursun S, Mousavi SS, Pasichnyk D, Newton AS. Antipsychotics in adults with schizophrenia: Comparative effectiveness of first-generation versus second-generation medications: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012 Oct 2;157(7):498-511.
12. Herrmann N, Chau SA, Kircanski I, Lanctôt KL. (2011) Current and emerging drug treatment options for Alzheimer’s disease: A systematic review. Drugs 22;71(15):2031- 65.
13. Kanchanatawan B, Tangwongchai S, Sughondhabhirom A, Suppapitiporn S, Hemrunrojn S, Carvalho AF, Maes M. Add-on Treatment with Curcumin Has Antidepressive Effects in Thai Patients with Major Depression: Results of a Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Neurotox Res. 2018 Apr;33(3):621-633.
14. Kelley J. (2 March 2010) Antidepressants: Do they “work” or don’t they? [Internet]. New York, NY: Scientific American; 2010 Mar 2
15. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. (2008) Initial severity and antidepressant benefits: A meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 5(2):e45.
16. Lopresti AL, Drummond PD. Efficacy of curcumin, and a saffron/curcumin combination for the treatment of major depression: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. J Affect Disord. 2017 Jan 1;207:188-196.
17. Lopresti AL, Drummond PD. Saffron (Crocus sativus) for depression: a systematic review of clinical studies and examination of underlying antidepressant mechanisms of action. Hum Psychopharmacol. 2014 Nov;29(6):517-27.
18. Lopresti AL, Maes M, Maker GL, Hood SD, Drummond PD. Curcumin for the treatment of major depression: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. J Affect Disord. 2014;167:368-75.
19. Negbi M (1999) Saffron cultivation: past, present and future prospects. In: Negbi M (ed) Saffron Crocus sativus L. Harwood, Amsterdam, pp 1–17.
20. Newcorn JH, et al. The complexity of ADHD: diagnosis and treatment of the adult patient with comorbidities. CNS Spectr. 2007;12(8 Suppl 12):1–14.
21. Papandreou MA, Kanakis CD, Polissiou MG, Efthimiopoulos S, Cordopatis P, Margarity M, Lamari FN (2006) Inhibitory activity on amyloid-beta aggregation and antioxidant properties of Crocus sativus stigmas extract and its crocin constituents. J Agric Food Chem 15:8762–8768
22. Pitsikas N, Boultadakis A, Georgiadou G, Tarantilis PA, Sakellaridis N: Effects of the active constituents of Crocus sativus L., crocins, in an animal model of anxiety. Phytomedicine 15:1135–1139, 2008.
23. Pitsikas N, Sakellaridis N: Crocus sativus L. extracts antagonize memory impairments in different behavioural tasks in the rat. Behav Brain Res 173:112–115, 2006.
24. Pitsikas, N., Constituents of Saffron (Crocus sativus L.) as Potential Candidates for the Treatment of Anxiety Disorders and Schizophrenia Molecules. 2016 Mar; 21(3): 303.
25. Rı´os JL, Recio MC, Giner RM, Ma´n˜ez S: An update review of saffron and its active constituents. Phytother Res 10:189–193, 1996.
26. Schachter HM, et al. How efficacious and safe is short-acting methylphenidate for the treatment of attention-deficit disorder in children and adolescents? A meta-analysis. 2001;165(11):1475–88.
27. Schmidt M, Betti G, Hensel A (2007) Saffron in phytotherapy: pharmacology and clinical uses. Wien Med Wochenschr 157:315–319
28. Srivastava R, Ahmed H, Dixit RK, Dharamveer, Saraf SA: Crocus sativus L.: A comprehensive review. Pharmacogn Rev 4:200–208, 2010.
29. Stafford MR, Mayo-Wilson E, Loucas CE, et al. 2015 Efficacy and safety of pharmacological and psychological interventions for the treatment of psychosis and schizophrenia in children, adolescents and young adults: A systematic review and meta-analysis. PloS One Feb 11;10(2):e0117166.
30. Thase ME. STEP-BD and bipolar depression: What have we learned? Curr Psychiatry Rep 2007 Dec;9(6):497-503.
31. Tóth B, Hegyi P, Lantos T, Szakács Z, Kerémi B, Varga G, Tenk J, Pétervári E, Balaskó M, Rumbus Z, Rakonczay Z, Bálint ER, Kiss T, Csupor D. The Efficacy of Saffron in the Treatment of Mild to Moderate Depression: A Meta-analysis. Planta Med. 2019 Jan;85(1):24-31.
32. Velligan DI, Weiden PJ, Sajatovic M, et al; Expert Consensus Panel on Adherence Problems in Serious and Persistent Mental Illness. The expert consensus guideline series: Adherence problems in patients with serious and persistent mental illness. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 4:1-46.
33. Wang et al (2010) Antidepressant properties of bioactive fractions from the extract of Crocus sativus L. J Nat Med (2010) 64:24–30.
34. Wang Y, Han T, Zhu Y, Zheng CJ, Ming QL, Rahman K, Qin LP: Antidepressant properties of bioactive fractions from the extract of Crocus sativus L. J Nat Med 64:24–30, 2010.
35. Xuabin N (1992) Research progresses on the saffron crocus (Crocus sativus). Zhongcaoyao 23:100–107.