מהם אגוניסטים לקולטני GLP-1? חששות נפוצים והמלצות לאורח החיים

מהו פפטיד דמוי גלוקגון-1?

פפטיד דמוי גלוקגון-1, או GLP-1, הוא הורמון טבעי המופרש בתגובה למזון שנכנס למעי. הוא גורם להפרשת אינסולין ולתחושת ירידה בתיאבון. 

מה GLP-1 עושה?

• משפר את ניצול המזון
• גורם לחילוף שומן
• מווסת תיאבון
• משפעל אינסולין
• מסייע לאיזון רמות הסוכר בדם
• מייצר תחושת שובע 

מהם אגוניסטים לקולטני GLP-1?

אגוניסטים לקולטני GLP-1 הם טיפול רפואי פופולרי נגד השמנת יתר. אלה תרופות שמחקות את פפטיד דמוי-גלוקגון (GLP-1). בין התרופות מסוג זה סמגלוטיד וטירזפטייד. 

למה האגוניסטים לקולטני GLP-1 פופולריים כיום?

התרופה הראשונה מקבוצת האגוניסטים לקולטני GLP-1, באייטה, הושקה בשנת 2005 לטיפול בסוכרת סוג 2. זו צורה של GLP-1 שזוהתה לראשונה בארס של לטאה בשם הלודרמה מרירית. באייטה והתרופות הראשונות האחרות מקבוצת האגוניסטים לקולטני GLP-1 פעלו באופן מיידי וחייבו נטילה פעם או פעמיים ביום. 

בשנת 2017 אושר האגוניסט הראשון לקולטני GLP-1 עם מתן פעם בשבוע כטיפול נגד סוכרת סוג 2. בשנת 2021, תכשיר של סמגלוטיד עם מינון גבוה יותר אושר לטיפול בהשמנת יתר. טירזפטייד הוא אגוניסט בעל פעולה כפולה, שכן הוא מגביר גם את פעילות GLP-1 וגם את פעילותו של הורמון נוסף הידוע בשם פוליפפטיד אינסולינוטרופּי תלוי-גלוקוז (GIP) לשיפור של איזון רמות הסוכר בדם וגם להפחתת תיאבון ואכילה.

גם סמגלוטיד וגם טירזפטייד הדגימו תוצאות מרשימות בניסויים רפואיים כטיפול בהשמנת יתר, בין שהייתה לנבדקים סוכרת סוג 2 ובין שלא.^[1-3] אמנם שינויים בתזונה ובאורח החיים יכולים להיות יעילים להשגת משקל גוף אידאלי, אבל בפועל שימוש בשינויי תזונה ואורח חיים בלבד מביא לתוצאות גרועות, כאשר רק 5-15% מהאנשים מצליחים להשיל 20% ממשקל הגוף, ורובם חוזרים למשקלם הקודם תוך שנה אחרי שהם ירדו במשקל. לעומת זאת, בניסויים רפואיים בבני אדם עם סמגלוטיד או טירזפטייד, כ-60% מהמטופלים הצליחו לרדת במשקל ב-20% ולשמור על המשקל הזה עם שימוש מתמשך בתרופה. עם זאת, אחרי הפסקת השימוש בתרופות הללו, רוב האנשים צוברים בחזרה כשני שליש מהמשקל שהם השילו תוך כשנה.^[4] 

מעבר לכך שאגוניסטים לקולטני GLP-1 עוזרים לאנשים לרדת במשקל, מצטברות עדויות רבות לכך שהם עשויים להביא לירידה משמעותית בסיכון להתקף לב ולשבץ, עד 20%, במטופלים עם היסטוריה של מחלות לב וכלי דם. נראה שהתועלת למערכת הלב וכלי הדם גוברת על כל ירידה משמעותית במשקל, והיא קיימת אצל אנשים עם או בלי סוכרת סוג 2.^[5-7] 

חברות התרופות המובילות משקיעות משאבים משמעותיים בפיתוח אגוניסטים נוספים לקולטני GLP-1, לבדם או עם תרכובות דמויות הורמונים אחרות.^[8] על כן, סביר שבעתיד השימוש באגוניסטים לקולטני GLP-1 יהפוך לטיפול עוד יותר פופולרי להשמנת יתר ולמחלות קשורות.

המלצות לאורח חיים עבור מטופלים באגוניסטים לקולטני GLP-1

מנקודת מבט תזונתית, יש שלושה חששות מרכזיים הקשורים לשימוש באגוניסטים לקולטני GLP-1: ‎

1. תת-תזונה עקב ירידה בצריכה התזונתית
2. תסמיני עיכול
3. דלדול שריר

אגוניסטים לקולטני GLP-1 יכולים להביא לירידה ניכרת בתיאבון, והם גם עלולים לגרום לבחילה. זה גורם לאנשים שנוטלים את התרופות הללו להרגיש שהם בכלל לא אוכלים. זה גם עלול להוביל לתת-תזונה. בזמן טיפול בתרופות הללו, חשוב ביותר לשים לב לחשיבות התזונה לבריאות שלכם. חשוב להמשיך ולהזין את הגוף, אפילו כשאתם בתכנית הרזיה. השינויים המטבוליים והגופניים שמייצרים האגוניסט לקולטני GLP-1 והירידה במשקל דורשים מהגוף לעשות עבודה רבה. חשוב להמשיך ולקבל תזונה מזינה מאוד. 

התזונה הים-תיכונית היא אולי התזונה הטובה ביותר למטופלים באגוניסטים לקולטני GLP-1. המזונות העיקריים בתזונה הים-תיכונית הם מזונות מלאים, כולל פירות, ירקות, דגים, מאכלי ים, אגוזים, קטניות וכמובן שמן זית. כדי להבטיח צריכה הולמת של ויטמינים ומינרלים, במיוחד כשהצריכה התזונתית יורדת, הקפידו ליטול תכשיר עם ויטמינים ומינרלים מרובים במינונים גבוהים.

בין האסטרטגיות התזונתיות החשובות שעוזרות להתמודד עם בעיות העיכול השכיחות הנגרמות בגלל אגוניסטים לקולטני GLP-1 או האטת התרוקנות הקיבה מכל סיבה אחרת:^[9]

• הימנעות מארוחות גדולות וכבדות ואכילת ארוחות קטנות יותר בתדירות גבוהה יותר. 
• התמקדות בארוחות ומזונות רכים כמו סמות'י, שייק עם חלבון, מרק חלק, מחית אבוקדו, מחיות של פירות וירקות, חומוס ומזונות אחרים אותם קל למעוך ולפרק לחתיכות קטנות במזלג. 

גישות טבעיות לתופעות הלוואי של אגוניסטים לקולטני GLP-1

1. תמיכה בעיכול בעזרת קולגן

תכשיר חשוב שיכול לתת תמיכה תזונתית למטופלים באגוניסטים לקולטני GLP-1 הוא CollagenUp Plus‎. נוסחת התכשיר מכילה פפטידי קולגן ממקור ימי שעבר הידרוליזה בתוספת חומצות אמינו חיוניות, מקורות עדינים של סיבים תזונתיים פרה-ביוטיים שאינם מגרים ותמציות עתירות פלבוֹנוֹאידים מתפוזים וענבים אדומים. הנוסחה המקיפה הזו נועדה למקסם את התמיכה התזונתית לכל מי שמטופלים באגוניסט לקולטני GLP-1 או מקפידים על דיאטה עם הגבלה קלורית. 

ראשית, באשר לתמיכתו בפעילות העיכול אצל מטופלים באגוניסט לקולטני GLP-1, CollagenUp Plus ‎עומד בקריטריונים של כלכלה רכה. הוא גם מעניק תמיכה משמעותית למערכת העיכול, בכך שהוא מספק 5 גרמים של שני סוגי סיבים פרה-ביוטיים ייחודיים במנה: דקסטרין עמיד בפני עיכול מטפיוקה וגואר גאם שעבר הידרוליזה חלקית. הסיבים התזונתיים האלה יכולים לשמש כמרכיבי כלכלה רכה ותורמים לתמיכה בתפקוד תקין של הקיבה. הם גם עמידים בפני פירוק בקיבה או במעי הדק. זה מונע היווצרות של גזים ותחושת נפיחות בטנית. זה גם אומר שהפעילות הפרה-ביוטית של הסיבים התזונתיים הללו מתרחשת בעיקר במעי הגס, שם חיים רוב חיידקי המעי.^[10,11] 

גם סיבים פרה-ביוטיים וגם חיידקים פרוביוטיים תורמים לאוכלוסיית חיידקים בריאה במעי ומסייעים לפעילות העיכול באופן כללי, במיוחד במינון כולל של 5 גרמים ביום. אוכלוסיית חיידקי מעי בריאה (מיקרוביום) חיונית לפעילות אינסולין תקינה, לאיזון רמות הסוכר בדם, לירידה במשקל ולהיבטים אחרים של חילוף החומרים. כמובן, כמו סיבים תזונתיים, המיקרוביום גם תורם לפעילות מעי תקינה. חשוב לשמור על יציאות סדירות, שכן ירידה במשקל מביאה לפירוק תאי שומן ולשחרור הרעלנים המאוחסנים בהם. הגוף צריך לפרק את הרעלנים הללו ולהפריש אותם בצואה, במקום שהם ייספגו בחזרה למחזור הדם הכללי.

2. שמירה על הטונוס והמבנה של העור עם קולגן

לצד הקלה על בעיות עיכול, CollagenUp Plus ‎יכול לסייע לאנשים שנוטלים אגוניסטים לקולטני GLP-1 גם בדרכים אחרות. מנה של תכשיר זה מכילה 5 גרמים של פפטידי קולגן ממקור ימי שעבר הידרוליזה. העור עשיר במיוחד בקולגן, בפרט שכבת התמיכה שמתחת לפני העור המכונה דרמיס. קולגן אחראי לכ-70% מהתמיכה המבנית שמעניקה שכבת הדרמיס. המילה קולגן נגזרת ממילה יוונית שמשמעותה "דבק". קולגן הוא החלבון החשוב בגוף האדם, וממנו מיוצר מה שנקרא חומר היסוד, או "המלט הבין-תאי" שמחזיק את הגוף שלנו, במובן הישיר של המילה.

הוספת פפטידי קולגן לתזונה מעניקה לגוף אבני בניין לייצור קולגן. מספר ניסויים רפואיים כפולי-סמיות ומבוקרי-פלצבו הדגימו שזה מסייע לשמירה על גמישות וליחוח העור. פפטידי קולגן גם עוזרים להפחית את הופעתם של סימני הזדקנות בעור ולהחליק קמטוטים, במיוחד אם נוטלים אותם במשך שישה חודשים לפחות.^[14-16] 

נטילת תוסף עם פפטידי קולגן גם עשויה לסייע בהתמודדות עם השינויים האופייניים במראה הפנים, להם גורמת הירידה המהירה במשקל כתוצאה מטיפול באגוניסטים לקולטני GLP-1. בגדול, עור הפנים מאבד קולגן ושומן. זה מוביל לעלייה במספר הקמטוטים והקמטים, לעור רפוי ולפנים שקועות.

גם התמציות עתירות הפוֹליפנוֹלים מענבים ותפוזים אדומים שמכיל CollagenUP Plus חשובות לתמיכה במיקרוביום ובמבני הקולגן של העור.^[17,18] בין ההשפעות שלהן על המיקרוביום השפעה על הציר מעי-מוח לבקרת התיאבון, ואילו פעילותן לתמיכה בקולגן כוללת עידוד ייצור קולגן.

3. למנוע דלדול שריר על-ידי אימוני משקולות

אחד החששות בטיפול באגוניסטים לקולטני GLP-1 הוא אחוז גבוה יותר של אובדן מסת שריר יחסית לירידה במשקל כתוצאה משינויי התזונה ואורח החיים^[19,20] מסת השריר היא מנוע שריפת השומן בגוף, ואובדן השריר שגורמים אגוניסטים לקולטני GLP-1 עלול להקשות על הרזיה בהמשך, אם המטופלים שוב יצברו עודף משקל בעתיד. נוסף על כך, אובדן מסת השריר הנגרם על-ידי אגוניסטים לקולטני GLP-1 עלול גם להאיץ התפתחות של סרקופניה (דלדול שריר) ואובדן מסת שריר תלוי-גיל. בממוצע, רוב האנשים מאבדים 3-8% ממסת השריר שלהם בכל עשור אחרי גיל 30. לעתים קרובות קצב האובדן הזה מתגבר אחרי גיל 60, מה שמוביל לסרקופניה ולסיכון מוגבר לירידה בניידות, לשבריריות, לאוסטאופורוזיס ולמחלות לב וכלי דם.

כדי לשמור על מסת השריר בזמן דיאטה, חשוב לבצע הליכות או אימוני כוח והתנגדות, לצד צריכת חלבון בכמות מספקת. באופן כללי, מומלץ לצרוך גרם אחד של חלבון לקילוגרם אחד (או 2.2 ליברות) של משקל הגוף. עם זאת, צריכת כל תשע חומצות האמינו החיוניות חשובה יותר מצריכת החלבון הכוללת. חומצות האמינו האחרות מכונות לא חיוניות, כי גוף האדם מסוגל לייצר אותן. 

מנה של CollagenUp Plus מספקת 5 גרמים של פפטידי קולגן ממקור ימי שעבר הידרוליזה, וגם מכילה 3 גרמים של תשע חומצות האמינו החיוניות (היסטידין, איזולאוצין, לאוצין, ליזין, מתיונין, פנילאלנין, תריאונין, טריפּטופן וואלין). הצריכה התזונתית המומלצת של חומצות האמינו החיוניות היא כ-7 גרמים ביום, כך שמנה אחת של CollagenUp Plus מספקת כ-50% מהצריכה היומית המומלצת של חומצות האמינו החיוניות עם 50 קלוריות בלבד, ואילו שתי מנות מספקות כמעט 100% מהצריכה היומית המומלצת של חומצות האמינו החיוניות עם 100 קלוריות. 

4. טיפול בבעיות עיכול עם זנגביל וארטישוק

לעתים קרובות בעיות העיכול הנגרמות על-ידי אגוניסטים לקולטני GLP-1 מוגבלים לשלבי הטיפול המוקדמים. מאמינים כי התופעה הזו קשורה לקולטני GLP-1 בקיבה, שאחראים לוויסות של התרוקנות הקיבה והניע (התכווצויות השריר החלק). גירוי מופרז של GLP-1 להוביל לעיכוב ממושך בהתרוקנות הקיבה, מה שגורם לבחילה או לתחושת אי-נוחות בקיבה, למשל תחושת מלאות, צרבת או כאב.

לטיפול בתופעות הלוואי הללו, נסו את Digestion Pro עםProDigest® ‎למערכת העיכול. גם התוסף Ease and Comfort מבית California Gold Nutrition עשוי לעזור, במיוחד בתחילת טיפול באגוניסטים לקולטני GLP-1, אז שכיחות הבעיות במערכת העיכול היא הגבוהה ביותר.

Digestion Pro עם ProDigest®‎ למערכת העיכול Ease and Comfort מכיל שילוב תמציות ייחודיות של שורש זנגביל ועלי ארטישוק. שילוב זה רשום כפטנט ויעילותו הוכחה קלינית. אמנם משתמשים בשני צמחי המרפא המסורתיים האלה לטיפול בבעיות קיבה ועיכול זה אלפי שנים, אבל הטכנולוגיות המודרניות מאפשרות לייצר תוספים שבהם הצמחים המסורתיים הללו נמצאים בצורתם היעילה ביותר, לתמיכה עקבית ובטוחה במערכת העיכול.

ניסויים קליניים בבני אדם עם השילוב הייחודי הזה של תמציות זנגביל וארטישוק אישרו את התועלת של התוסף מבחינת שיפור תהליכי העיכול וניע הקיבה. לדוגמה, מחקר כפול-סמיות ומבוקר-פלצבו אחד הדגים כי השילוב הזה מועיל בדיספפסיה פונקציונלית, סוג של הפרעת עיכול שנגרמת על-ידי גירוי הקיבה. ההפרעה הזו יכולה לגרום לתחושת בטן תפוחה אחרי אכילה, כאבים והתכווצויות בבטן ובחילות.^[9] במחקר זה, 126 נבדקים עם דיספפסיה פונקציונלית קיבלו שתי כמוסות ביום של התוסף עם שילוב של זנגביל וארטישוק או פלצבו במשך 14 יום.

התוצאות הראו כי רק הנבדקים שקיבלו את התוסף הצמחי הדגימו ירידה משמעותית בתפיחות בטנית, בכאבי בטן עליונה ובבחילות. התועלת הזו קשורה באופן חלקי להשפעת השילוב של זנגביל וארטישוק לשיפור של ניע הקיבה, מה שמוביל לשיפור בעיכול ולהתרוקנות הולמת של תוכן הקיבה.^[12]

5. שימוש בברברין לתמיכה

בזכות הפוטנציאל שלו לסייע לירידה במשקל, ברברין זוכה לתשומת לב רבה בתקשורת. התועלת הזו נובעת מיכולתו להפעיל את קולטני GLP-1 ומהשפעות נוספות, בדרכים שעשויות להיות שימושיות לתמיכה במטופלים שמקבלים אגוניסטים לקולטני GLP-1^.[21-23]‎

ברברין הוא אלקלואיד שמצוי בצמחים רבים, במיוחד בחותם הזהב (Hydrastis canadensis), בברברית (Berberis vulgaris) ובקוֹפּטיס (Coptis chinensis). נערכו יותר מ-5,000 מחקרים רפואיים עם ברברין, כולל יותר מ-150 ניסויים קליניים בבני אדם.

המחקרים הראו כי ברברין מעורב בהיבטים רבים של בריאות האדם. יתרונות בריאותיים רבים של נטילת תוספי ברברין נובעים משיפור מיקרוביום המעי, כלומר אוסף המיקרו-אורגניזמים והחומר הגנטי בתוך המעי.^[24-26] ברברין מביא לעלייה בכמות של החיידקים הבריאים מהזן Akkermansia muciniphila במעי. יש לזן חיידקים זה תפקיד מרכזי בבריאות של רירית המעי, והוא מקדם שיפור בפעילות אינסולין, מה שמסיע להילחם בהשמנת יתר ומקדם איזון של רמות הסוכר בדם.^[27,28] 

ברברין נחקר בהרחבה ביותר מ-50 ניסויים קליניים כפולי-סמיות שבהם העריכו תמיכה באיזון של רמות הסוכר בדם, באיזון רמות הכולסטרול ובאיזון לחץ הדם, לצד קידום בריאות הכבד וניהול המשקל.^[29-34]

מחקרים עם Berbevis®‎, משתית של ברברין ופוספוליפידים שרשומה כפטנט, שמכיל התוסף Berberine Advanced מבית California Gold Nutrition, הדגימו תוצאות עוד יותר טובות בהשוואה לברברין רגיל, בזכות ספיגה טובה יותר. לדוגמה, מחקר כפול-סמיות ומבוקר-פלצבו בהשתתפות 49 נבדקים, הנבדקים שקיבלו 550 מ"ג שלBerbevis® ‎ פעמיים ביום במשך חודשיים הדגימו שיפור משמעותי ברמות השומנים בדם, באיזון רמות הסוכר בדם, במסת השומן הכוללת (ירידה של 6%) ובמסת השומן הבטני (הוויסצרלי) (ירידה של 11%).^[37] 

יתר על כן, מחקר כפול-סמיות נוסף הדגים כי מתן Berbevis®‎ במינון 550 מ"ג פעמיים ביום מביא לתועלת דומה מבחינת רמות השומנים בדם, איזון רמות הסוכר בדם ואחוזי השומן בגוף. החוקרים גם הבחינו בירידה של 11% ביחס של מסת השומן למסת השריר.^[38] הנתון האחרון מעיד על כך ש-Berbevis® עשוי לתרום להשלת שומן בצורה ממוקדת, תוך שימור מסת השריר.

השורה התחתונה

אמנם אגוניסטים לקולטני GLP-1 נותנים תקווה למיליוני הסובלים מהשמנת יתר, אך חשוב להתגונן מפני תופעות הלוואי שלהם. חשוב גם לציין שלא משנה מה היעד הבריאותי שלכם, העיקרון הבסיסי של שמירה על בריאות טובה הוא להתמקד תמיד בתזונה, באורח החיים וגם בגישה לחיים. תמיד צריך להשתמש בתרופות או בתוספי תזונה בהקשר של גישה הוליסטית לבריאות.

סימוכין:

1. Ding Y, Shi Y, Guan R, et al. Evaluation and comparison of efficacy and safety of tirzepatide and semaglutide in patients with type 2 diabetes mellitus: A Bayesian network meta-analysis. Pharmacological Research. 2023;199:107031. 
2. ‌Li H, Yu G, Huang Q, et al. Efficacy and safety of GLP-1RAs for people with obesity: A systematic review based on RCT and Bayesian network meta-analysis. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2024;171:116150-116150. 
3. Haq U, Shurjeel Uddin Qazi, Sajid F, et al. Efficacy and safety of glucagon-like-peptide-1 receptor agonists on body weight and cardiometabolic parameters in individuals with obesity and without diabetes: A systematic review and meta-analysis. Endocrine Practice. Published online November 1, 2023. 
4. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight Regain and Cardiometabolic Effects after Withdrawal of semaglutide: The STEP 1 Trial Extension. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2022;24(8):1553-1564. 
5. Niu S, Alkhuzam KA, Guan D, et al. 5-Year simulation of diabetes-related complications in people treated with tirzepatide or semaglutide versus insulin glargine. Diabetes Obes Metab. 2024 Feb;26(2):463-472. 
6. Ansari HUH, Qazi SU, Sajid F, et al. Efficacy and Safety of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists on Body Weight and Cardiometabolic Parameters in Individuals With Obesity and Without Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Endocr Pract. 2024 Feb;30(2):160-171.
7. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232. 
8. Melson E, Ashraf U, Papamargaritis D, Davies MJ. What is the pipeline for future medications for obesity? Int J Obes (Lond). 2024 Feb 1.
9. Olausson EA, Alpsten M, Larsson A, et al. Small particle size of a solid meal increases gastric emptying and late postprandial glycaemic response in diabetic subjects with gastroparesis. Diabetes Res Clin Pract. 2008 May;80(2):231-7. 
10. Li F, Muhmood A, Akhter M, et al. Characterization, health benefits, and food applications of enzymatic digestion- resistant dextrin: A review. Int J Biol Macromol. 2023 Dec 31;253(Pt 4):126970.
11. Zhou J, Ho V. Role of Baseline Gut Microbiota on Response to Fiber Intervention in Individuals with Irritable Bowel Syndrome. Nutrients. 2023 Nov 15;15(22):4786. 
12. Giacosa A, Guido D, Grassi M, et al. The Effect of Ginger (Zingiber officinalis) and Artichoke (Cynara cardunculus) Extract Supplementation on Functional Dyspepsia: A Randomised, Double-Blind, and Placebo-Controlled Clinical Trial. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:915087. 
13. Lazzini S, Polinelli W, Riva A, et al. The effect of ginger (Zingiber officinalis) and artichoke (Cynara cardunculus) extract supplementation on gastric motility: a pilot randomized study in healthy volunteers. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(1):146-9.
14. Kim DU, Chung HC, Choi J, Sakai Y, Lee BY. Oral Intake of Low-Molecular-Weight Collagen Peptide Improves Hydration, Elasticity, and Wrinkling in Human Skin: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Nutrients. 2018 Jun 26;10(7):826.
15. Evans M, Lewis ED, Zakaria N, Pelipyagina T, Guthrie N. A randomized, triple-blind, placebo-controlled, parallel study to evaluate the efficacy of a freshwater marine collagen on skin wrinkles and elasticity. J Cosmet Dermatol. 2021 Mar;20(3):825-834. 
16. Inoue, N., Sugihara, F. and Wang, X. Ingestion of bioactive collagen hydrolysates enhance facial skin moisture and elasticity and reduce facial ageing signs in a randomised double-blind placebo-controlled clinical study. J. Sci. Food Agric. 2016;96: 4077–4081. 
17. Liu H, Guo X, Jiang K, et al. Dietary polyphenols regulate appetite mechanism via gut-brain axis and gut homeostasis. Food Chem. 2024 Feb 16;446:138739.
18. Farhan M. The Promising Role of Polyphenols in Skin Disorders. Molecules. 2024 Feb 15;29(4):865.
19. Driggin E, Goyal P. Malnutrition and Sarcopenia as Reasons for Caution with GLP-1 Receptor Agonist Use in HFpEF. J Card Fail. 2024 Feb 1:S1071-9164(24)00033-2. 
20. Zhang X, Zhao Y, Chen S, Shao H. Anti-diabetic drugs and sarcopenia: emerging links, mechanistic insights, and clinical implications. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2021 Dec;12(6):1368-1379.
21. Araj-Khodaei M, Ayati MH, Azizi Zeinalhajlou A, et al. Berberine-induced glucagon-like peptide-1 and its mechanism for controlling type 2 diabetes mellitus: a comprehensive pathway review. Arch Physiol Biochem. 2023 Nov 3:1-8
22. Yang WL, Zhang CY, Ji WY, et al. Berberine Metabolites Stimulate GLP-1 Secretion by Alleviating Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction. Am J Chin Med. 2024 Feb 8:1-22. 
23. Askari VR, Khosravi K, Baradaran Rahimi V, Garzoli S. A Mechanistic Review on How Berberine Use Combats Diabetes and Related Complications: Molecular, Cellular, and Metabolic Effects. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Dec 20;17(1):7. 
24. Ming J, Yu X, Xu X, et al. Effectiveness and safety of Bifidobacterium and berberine in human hyperglycemia and their regulatory effect on the gut microbiota: a multi-center, double-blind, randomized, parallel-controlled study. Genome Med. 2021 Aug 9;13(1):125.
25. Zhang Y, Gu Y, Ren H, et al. Gut microbiome-related effects of berberine and probiotics on type 2 diabetes (the PREMOTE study). Nat Commun. 2020 Oct 6;11(1):5015.
26. Dong C, Yu J, Yang Y, Zhang F, Su W, Fan Q, Wu C, Wu S. Berberine, a potential prebiotic to indirectly promote Akkermansia growth through stimulating gut mucin secretion. Biomed Pharmacother. 2021 Jul;139:111595. 
27. Ghotaslou R, Nabizadeh E, Memar MY, et al. The metabolic, protective, and immune functions of Akkermansia muciniphila. Microbiol Res. 2023 Jan;266:127245.
28. Li J, Yang G, Zhang Q, Liu Z, et al. Function of Akkermansia muciniphila in type 2 diabetes and related diseases. Front Microbiol. 2023 Jun 15;14:1172400.
29. Guo J, Chen H, Zhang X, et al. The Effect of Berberine on Metabolic Profiles in Type 2 Diabetic Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Oxid Med Cell Longev. 2021 Dec 15;2021:2074610. 
30. Blais JE, Huang X, Zhao JV. Overall and Sex-Specific Effect of Berberine for the Treatment of Dyslipidemia in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. Drugs. 2023 Apr;83(5):403-427. 
31. Yang L, Zhu W, Zhang X, Zhou X, Wu W, Shen T. Efficacy and safety of berberine for several cardiovascular diseases: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytomedicine. 2023 Apr;112:154716.
32. Nie Q, Li M, Huang C, Yuan Y, Liang Q, Ma X, Qiu T, Li J. The clinical efficacy and safety of berberine in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis and systematic review. J Transl Med. 2024 Mar 1;22(1):225. 
33. Xiong P, Niu L, Talaei S, Kord-Varkaneh H, Clark CCT, Găman MA, Rahmani J, Dorosti M, Mousavi SM, Zarezadeh M, Taghizade-Bilondi H, Zhang J. The effect of berberine supplementation on obesity indices: A dose- response meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. Complement Ther Clin Pract. 2020 May;39:101113. 
34.  Asbaghi O, Ghanbari N, Shekari M, Reiner Ž, Amirani E, Hallajzadeh J, Mirsafaei L, Asemi Z. The effect of berberine supplementation on obesity parameters, inflammation and liver function enzymes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr ESPEN. 2020 Aug;38:43-49. 
35. Yang J, Yin J, Gao H, et al. Berberine improves insulin sensitivity by inhibiting fat store and adjusting adipokines profile in human preadipocytes and metabolic syndrome patients. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2012; 2012: 363845.
36. Perez-Rubio K.G, Gonzalez-Ortiz, M, Martinez-Abundis E, et al. Effect of berberine administration on metabolic syndrome, insulin sensitivity, and insulin secretion. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2013; 11: 366–369.
37. Rondanelli M, Gasparri C, Petrangolini G, et al. Berberine phospholipid exerts a positive effect on the glycemic profile of overweight subjects with impaired fasting blood glucose (IFG): a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023 Jul;27(14):6718-6727. 
38. Cesarone MR, Hu S, Belcaro G, et al. Borderline hyperlipidemia preventive management with Berberine PL in asymptomatic prevention of early atherosclerosis. Minerva Gastroenterol (Torino). 2023 Oct 19.