מה אומרים המחקרים על N-אצטיל-ציסטאין (NAC) בהקשר של בריאות הנפש?

ברפואה דחופה נעשה שימוש נרחב ב-N-אצטיל-ציסטאין (NAC), אחת הצורות של חומצת האמינו ציסטאין, לטיפול בנטילת מינון יתר של אצטמינופן (פרצטמול). מחקרים מבוקרי פלצבו חקרו את היעילות של NAC כטיפול במצב דיכאוני מז'ורי, הפרעה דו-קוטבית, סכיזופרניה, טריכוטילומניה והפרעות דחף אחרות, וגם בשימוש בסמים. הסבילות ל-NAC במינונים המשמשים לטיפול בהפרעות פסיכיאטריות היא בדרך כלל טובה. עם זאת, מטופלים מסוימים מדווחים על בחילות, הקאות, צרבת, פריחה וחום. מחקרים שבדקו את היתרונות של NAC לטיפול בהפרעות פסיכיאטריות משמעותיות הדגימו ממצאים מעורבים. מאמר זה מציג סיכום של עיקרי הממצאים הללו.

N-אצטיל-ציסטאין (NAC): מנגנון הפעולה

NAC מחדש את המלאי של נוגד החמצון העיקרי בגוף, גלוטתיון, מולקולה שממלאת תפקיד חיוני בנטרול של מולקולות חמצן פעיל (מה שנקרא "רדיקלים חופשיים"), וזה מפחית את הנזקים שהמולקולות הפעילות האלה גורמות בתוך התאים. NAC גם מפחית את הרמות של ציטוקינים מקדמי דלקת בסרום, למשל של IL-6 וגורם גידול נמקתי אלפא (TNF-α), אשר מעורבים בהתפתחות סכיזופרניה, הפרעה דו-קוטבית ודיכאון. NAC מגביר את הרמות של ציסטאין שבתורו משפיע על מסלולי ייצור גלוטמט ודופאמין ומעודד שחרור דופאמין. 

NAC, מצב דיכאוני מז'ורי והפרעה דו-קוטבית

מטא-אנליזה וסקירה שיטתית של מחקרים מבוקרי פלצבו בנושא של השפעת NAC על דיכאון באנשים שאובחנו עם הפרעה דיכאונית מז'ורית, הפרעה דו-קוטבית והפרעות נפשיות אחרות זיהו חמישה מחקרים מבוקרי פלצבו שעמדו בקריטריוני ההכללה שנקבעו, מבחינת גודל המדגם ומתודולוגיה קפדנית (עם 574 משתתפים בסך הכול). אנשים שסבלו ממצב רוח מדוכא בהקשר של הפרעות פסיכיאטריות שונות דיווחו על שיפור מתון בתסמיני הדיכאון ושיפור בתפקוד הכללי בתגובה לטיפול ב-NAC בלבד, לאחר 12 עד 24 שבועות. במחקר משלים כפול-סמיות שנערך במשך 16 שבועות (252 משתתפים), בוגרים שאובחנו עם הפרעה דכאונית מז'ורית שובצו באקראי לקבל NAC לעומת פלצבו בזמן שהם המשיכו לקבל את הטיפול התרופתי הרגיל שלהם נגד דיכאון. עד השבוע ה-16 (אבל לא לפני השבוע ה-12) שיעור התגובה והרמיסיות היה גבוה יותר בקבוצה שקיבלה NAC. בקבוצה שקיבלה NAC האנשים דיווחו על שכיחות גבוהה יותר של אי-נוחות במערכת העיכול. 

במחקר משלים כפול-סמיות שנערך במשך 6 חודשים (75 משתתפים), בוגרים עם הפרעה דו-קוטבית שובצו באקראי לקבל NAC במינון 2000 מ"ג/יום לעומת פלצבו, בזמן שהם המשיכו לקבל את הטיפול הרגיל שלהם. האנשים שקיבלו את NAC דיווחו על ירידה משמעותית ומתמשכת בתסמיני הדיכאון ועל שיפור בתפקוד הכללי, בהשוואה לקבוצת הפלצבו. השיפורים נעלמו כעבור חודש לאחר הפסקת נטילת NAC. בשלב גלוי תווית של מחקר אקראי ומבוקר פלצבו שנערך במשך חודשיים, 149 אנשים עם דיכאון בחומרה בינונית שאובחנו עם הפרעה דו-קוטבית טופלו ב-NAC (במינון 1 גר' פעמיים ביום). עד סוף המחקר חל שיפור משמעותי בתסמיני הדיכאון ובמדדי התפקוד ואיכות החיים. במחקר כפול-סמיות ומבוקר פלצבו שנערך בהמשך על-ידי אותם החוקרים, 149 חולים עם הפרעה דו-קוטבית יציבה שובצו באקראי לקבל NAC (במינון 2 גר' ביום) לעומת פלצבו, לצד הטיפול הרגיל שלהם. במחקר זה לא נצפו הבדלים משמעותיים בשיעור הישנות התסמינים או במדדי התפקוד או איכות החיים שנבדקו. בסיום המחקר ניקוד התסמינים נותר נמוך, וההבדלים בין מדדי התוצאה בין קבוצת NAC לקבוצת פלצבו היו מינימליים. 

במחקר משלים כפול-סמיות (181 משתתפים) שנערך במשך 16 שבועות ופורסם לאחרונה, בוגרים עם הפרעה דו-קוטבית שסבלו מאירוע דיכאוני חריף שובצו באקראי לקבל NAC במינון 2000 מ"ג ביום, NAC לצד תוספי תזונה אחרים או פלצבו, בזמן שהם המשיכו לקבל את התרופות הפסיכיאטריות הרגילות שלהם. הטיפול המשולב היה מורכב מ-NAC לצד 16 מרכיבים שידועים כבעלי השפעה חיובית על תפקוד המיטוכונדריה, בהם L-קרניטין, יוביקינון (קו-אנזים Q10), חומצה אלפא-ליפואית (ALA) וקו-פקטורים שנדרשים לתפקוד תקין של מיטוכונדריה. בסיום המחקר לא נמצאו הבדלים בין הקבוצות מבחינת חומרת הדיכאון אצל חולי הפרעה דו-קוטבית, לפי סולם מונטגומרי-אסברג להערכת דיכאון (MARDS). עם זאת, כעבור 20 שבועות לאחר הפסקת הטיפול המטופלים מקבוצת הטיפול המשולב דיווחו על שיפור קליני משמעותי יותר בהשוואה לקבוצת הפלצבו. לפי פרשנות עורכי המחקר, ייתכן שממצא זה משקף יתרון של פרוטוקול הטיפול המשולב שבא לידי ביטוי באיחור, או שיפור קליני לאחר הפסקת הטיפול. 

NAC וסכיזופרניה

בדומה לחולי הפרעה דו-קוטבית, ייתכן שחולי סכיזופרניה סובלים מעקה חמצונית מוגברת בהשוואה לאנשים בריאים. ייתכן שקיים קשר בין רמת העקה החמצונית בקרומים של תאי העצב להפרעות בתפקוד המיטוכונדריה שקובעות את חומרת התסמינים אצל חולי סכיזופרניה. כמו כן, ייתכן שרמות גלוטמט בקליפת המוח הקדם-מצחית אצל חול סכיזופרניה הן נמוכות יותר. ייתכן שתוספת של NAC עשויה להפחית את חומרת התסמינים הפסיכוטיים, בזכות הפחתת העקה החמצונית והעלאת רמות גלוטמט במערכת העצבים המרכזית. במחקר משלים כפול-סמיות גדול שנערך במשך 6 חודשים (140 משתתפים), בוגרים שאובחנו עם סכיזופרניה עמידה לטיפול שובצו באקראי לקבלת NAC במינון 1000 מ"ג פעמיים ביום לעומת פלצבו, כאשר הם המשיכו לקבל את הטיפול האנטי-פסיכוטי הרגיל שלהם. המשתתפים בקבוצת NAC דיווחו על שיפור מתון בתסמינים השליליים (למשל אדישות, מיעוט מחשבות, התבודדות), שיפור בתפקוד הכללי וירידה בתנועות בלתי רצוניות חריגות (למשל, הפרעות חוץ-פירמידיות שנגרמו על-ידי הטיפול האנטי-פסיכוטי). אצל האנשים שקיבלו NAC נצפה שיפור ביכולת לטפל בעצמם, לנהל אינטראקציות חברתיות ושיפור במוטיבציה, לצד מצב רוח יציב יותר. בדומה למחקר בקרב חולי הפרעה דו-קוטבית, השיפורים נעלמו כעבור חודש אחרי הפסקת מתן NAC. חשוב לציין כי לפני המחקר 60% מהנבדקים הגיבו באופן חלקי לניסיון של טיפול ממושך בקלוזפין, תרופה אנטי-פסיכוטית אטיפית הנחשבת כטיפול היעיל ביותר בסכיזופרניה עמידה.

NAC והפרעות דחף ושליטה

הממצאים של מחקרים קליניים קטנים תומכים בהשערה ש-NAC עשוי להקל על התסמינים של הפרעות דחף ושליטה, כולל טריכוטילומניה והתמכרות להימורים. הממצאים של חקר מקרים ומחקרים מבוקרי פלצבו קטנים מצביעים על כך ש-NAC במינון 600 עד 2400 מ"ג ביום עשוי להקל על התסמינים של משיכת שיער כפייתית (טריכוטילומניה), כסיסת ציפורניים וחיטוט בעור. במסגרת מחקר המשך מבוקר פלצבו שנערך במשך 6 שבועות, נבדקים שאובחנו עם התמכרות להימורים והגיבו ל-NAC במינון 1800 מ"ג ביום במחקר גלוי-תווית קודם שנמשך 8 שבועות, שובצו באקראי לקבל NAC במינון 1800 מ"ג לעומת פלצבו. בסוף המחקר 83% מהנבדקים בקבוצת NAC הגיבו לטיפול, לעומת 28% בלבד בקבוצת הפלצבו. 

NAC, שימוש בסמים והתמכרות

מחקרים רבים בבעלי חיים ובבני אדם בדקו את התפקיד של NAC בטיפול בשימוש בסמים ובהתמכרות. מנגנון הפעולה של NAC קשור לשיקום של המסלולים הגלוטמינרגיים הרגילים שנפגעים משימוש כרוני בסמים, מה שמשפיע על דופאמין ועל מוליכים עצביים אחרים. במחקר גלוי תווית קטן (24 משתתפים), בוגרים שאובחנו עם התמכרות לקנביס וטופלו ב-NAC במינון 2400 מ"ג ביום דיווחו על ירידה בצריכת הקנביס היומית וירידה בשימוש כפייתי בקנביס. במחקר מבוקר פלצבו קטן (29 משתתפים) בוגרים עם התמכרות לניקוטין ששובצו באקראי לקבל NAC במינון 2400 מ"ג ביום לעומת פלצבו, דיווחו על ירידה דומה ולא משמעותית בעישון. לפי הממצאים של מחקר קטן אחר שנערך במשך 6 חודשים, NAC במינון 1200 מ"ג ביום עשוי להפחית את ההשפעות השליליות של ניקוטין על DNA ובכך לצמצם את הסיכון לסרטן אצל מעשנים כרוניים. 

NAC והפרעה טורדנית כפייתית

קיימת השערה שלפיה חומרת התסמינים אצל אנשים הסובלים מהפרעה טורדנית כפייתית עשויה להיות קשורה לעקה חמצונית. עד כה פורסם רק חקר מקרה אחד על שימוש ב-NAC  כטיפול בהפרעה טורדנית כפייתית. בחקר המקרה המדובר אדם עם הפרעה טורדנית כפייתית קשה ועמידה לטיפול שטופל ב-NAC במינון 3 גר' ביום, כטיפול משלים לפלובוקסמין, דיווח על שיפור משמעותי ומתמשך בחומרת ההתנהגות הכפייתית והטורדנית. 

ממצאים חדשים על היתרונות של NAC לבריאות הנפש

ייתכן שעקה חמצונית היא גורם משותף שתורם להתפתחותן של הפרעות פסיכיאטריות שונות, בהן הפרעה דו-קוטבית, הפרעות דחף ושליטה, סכיזופרניה ושימוש בסמים. ממצאים מחקריים חדשים תומכים בהשערה שתוספת NAC מפחיתה את חומרת התסמינים בהפרעות הללו באמצעות מנגנונים שונים, בהם חידוש המלאי של נוגד החמצון העיקרי בגוף, גלוטתיון, הפחתת הרמות של ציטוקינים מקדמי דלקת בסרום והשפעה על מסלולי ייצור גלוטמט ודופאמין. אמנם הממצאים אינם עקביים, אבל מצטברות יותר ויותר עדויות לכך שיש לתוספת NAC השפעה חיובית על הפרעה דו-קוטבית, סכיזופרניה, הפרעות דחף ושליטה ושימוש בסמים. ממצאים של מחקר שפורסם לאחרונה מצביעים על כך שתוספת NAC עשויה להביא ליתרונות שבאים לידי ביטוי באיחור לאחר הפסקת הטיפול, כאשר NAC ניתן בשילוב עם תוספי תזונה נבחרים. נדרשים מחקרים מבוקרי פלצבו גדולים כדי לאשש את הממצאים המוקדמים הללו, לקבוע את המינונים האופטימליים של NAC לטיפול בהפרעות פסיכיאטריות שונות ולהמשיך לחקור שימוש ב-NAC כטיפול משלים בשילוב עם מייצבי מצב רוח, תרופות אנטי-פסיכוטיות ותוספי תזונה אחרים במטרה לצמצם את העקה החמצונית ולמטב את תפקוד המיטוכונדריה. 

סימוכין:

1. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant’Anna M, et al. 3-Nitrotyrosine and glutathione antioxidant system in patients in the early and late stages of bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci. 2009;34:263–71. 
2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM, et al (2019) A randomised controlled trial of a mitochondrial therapeutic target for bipolar depression: mitochondrial agents, N-acetylcysteine, and placebo. BMC Med. 25;17(1):18. 
3. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia–a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 2008;64:361–8. 
4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2011) The efficacy of N-acetylcysteine as an adjunctive treatment in bipolar depression: an open label trial. J Affect Disord. 2011 Dec;135(1-3):389-94. 
5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2012) Maintenance N-acetyl cysteine treatment for bipolar disorder: a double-blind randomized placebo controlled trial. BMC Med. 2012 Aug 14;10:91.
6. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetyl cysteine for depressive symptoms in bipolar disorder–a double-blind randomized placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 2008;64:468–75. 
7. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Nail-biting stuff? The effect of N-acetyl cysteine on nail-biting. CNS Spectr. 2009;14:357–60. 
8. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Qualitative methods in early-phase drug trials: data and methods from a trial of N-acetyl cysteine in schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2010 Sep 1; 
9. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutathione: a novel treatment target in psychiatry. Trends Pharmacol Sci. 2008;29:346–51. 
10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Meta-analysis of the dose-response relationship of SSRI in obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry. 2010;15:850–5. 
11. Carlsson A. The neurochemical circuitry of schizophrenia. Pharmacopsychiatry. 2006;39(Suppl 1):S10–4. 
12. Carter CJ. Schizophrenia susceptibility genes converge on interlinked pathways related to glutamatergic transmission and long-term potentiation, oxidative stress and oligodendrocyte viability. Schizophr Res. 2006;86:1–14. 
13. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Correlation between lipid peroxidation-induced TBARS level and disease severity in obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:363–6. 
14. Dinan TG. Inflammatory markers in depression. Curr Opin Psychiatry. 2009;22:32–6.
15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory networks in schizophrenia and bipolar disorder. Expert Rev Neurother. 2010;10:59–76. 
16. Gere-Paszti E, Jakus J. The effect of N-acetylcysteine on amphetamine-mediated dopamine release in rat brain striatal slices by ion-pair reversed-phase high performance liquid chromatography. Biomed Chromatogr. 2009;23:658–64. 
17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetyl cysteine, a glutamate-modulating agent, in the treatment of pathological gambling: a pilot study. Biol Psychiatry. 2007;62:652–7. 
18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcysteine, a glutamate modulator, in the treatment of trichotillomania: a double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:756–63. 
19. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylcysteine (NAC) in young marijuana users: an open-label pilot study. Am J Addict. 2010;19:187–9. 
20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Effects of N-acetyl-L-cysteine on the reduction of brain dopamine transporters in monkey treated with methamphetamine. Ann N Y Acad Sci. 2004;1025:231–5. [PubMed] [Google Scholar]
21. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oxidative neuronal death caused by glutamate uptake inhibition in cultured hippocampal neurons. J Neurosci Res. 2003;71:679–88. 
22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Modulation of [3H]dopamine release by glutathione in mouse striatal slices. Neurochem Res. 2007;32:1357–64. 
23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. The role of cystine-glutamate exchange in nicotine dependence in rats and humans. Biol Psychiatry. 2009;65:841–5. 
24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. N-acetylcysteine augmentation in serotonin reuptake inhibitor refractory obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacology (Berl) 2006;184:254–6. 
25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Safety and tolerability of N-acetylcysteine in cocaine-dependent individuals. Am J Addict. 2006;15:105–10. 
26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Is cocaine desire reduced by N-acetylcysteine? Am J Psychiatry. 2007;164:1115–7.
27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. An open-label trial of N-acetylcysteine for the treatment of cocaine dependence: a pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:389–94. 
28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Glutamatergic (N-methyl-D-aspartate receptor) hypofrontality in schizophrenia: Too little juice or a miswired brain? Mol Pharmacol. 2010;77:317–26. 
29. Odlaug BL, Grant JE. N-acetyl cysteine in the treatment of grooming disorders. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:227–9. 
30. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Serum selenium and plasma malondialdehyde levels and antioxidant enzyme activities in patients with obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:62–5. 
31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Effects of oral administration of N-acetyl-L-cysteine: a multi-biomarker study in smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:167–75.