האם NAD+ באמת עובד? מדוע קו-אנזים זה עשוי להיות המפתח לעיכוב הזדקנות

מהו NAD+?

ניקוטין-אמיד אדנין די-נוקלאוטיד (NAD+) מצוי בכל התאים החיים. NAD+ או ניקוטין-אמיד אדנין די-נוקלאוטיד הוא צורתו הפעילה של  ויטמין B3. אמנם זה עשרות שנים משתמשים בתוספי תזונה עם הצורות הנפוצות של ויטמין B3, כמו ניאצין וניאצין-אמיד, אבל כעת מצטברות עדויות מדעיות רבות לכך שצורות חדשות וייעודיות יותר של B3, כמו  ניקוטין-אמיד מונו-נוקלאוטיד  וגם  ניקוטין-אמיד ריבוזיד (NR),  יכולות להילחם במספר היבטים מרכזיים של הזדקנות תאים.^1-4

NAD+ מעורב בתהליכים תאיים רבים, כולל ייצור אנרגיה, שיקום תאים ומיטוב פעילות התאים באופן כללי. מאחר שרמות NAD+ יורדות ככל שאנחנו מזדקנים, אפילו בהינתן צריכה מספקת של ניאצין או ניקוטין-אמיד, השלמת מחסור ב-NAD+ מסתמנת כחלק מאסטרטגיה לעיכוב הזדקנות וגם לקידום של בריאות התאים.^1,2

מה התפקיד של NAD+?

NAD+ היא אחת המולקולות החשובות ביותר בגוף האדם, והיא מכונה "נשא האלקטרונים האוניברסלי בגוף". מים הם "הממס האוניברסלי". שניהם חיוניים באותה המידה לבריאות שלנו.  

כדי להבין את תפקידו של NAD+, צריך קודם להבין את המהות של מימן. מימן הוא אטום המורכב מפרוטון, חלקיק בעל מטען חיובי ואלקטרון, חלקיק בעל מטען שלילי. אם אטום מימן מאבד את האלקטרון שלו, הוא מקבל מטען חיובי. ואם הוא צובר אלקטרון נוסף, הוא מקבל מטען שלילי. לאטום מימן, שבו פרוטון אחד מצומד לאלקטרון אחד, אין מטען חשמלי.  

הפלוס בשם "NAD+" מעיד על כך שמולקולת NAD היא בעלת מטען חיובי, שכן היא מכילה מימן בעל מטען חיובי עם פרוטון ללא אלקטרון. בתגובות כימיות מסוימות NAD+ יכול לקבל אטום מימן בעל מטען שלילי המכיל שני אלקטרונים ליצירת NADH. כשם שלכל מטבע יש שני צדדים, כך NAD+ ו-NADH ידועים בתור "צמד חמצון-חיזור", מונח המשמש לתיאור שתי צורות של אותה המולקולה שיכולה לצבור או למסור אלקטרונים. תגובות חמצון-חיזור כרוכות בצבירה או במסירה של אלקטרונים. בתגובה של הפיכת NAD+ ל-NADH המולקולה צוברת אלקטרון אחד שהוא בעל מטען שלילי, אשר מנטרל את המטען החיובי של NAD+. מאחר שמולקולת NADH היא נטולת מטען, אין בשם שלה סימן פלוס. מולקולת NADH אינה טעונה, אך עדיין חשובה.

NAD+ חיוני לייצור אנרגיה.

גם NAD+ וגם NADH חיוניים לתפקוד תקין של תאי הגוף. הם נדרשים לייצור אנרגיה. הם נדרשים גם להפיכת מולקולות שונות לצורתן הפעילה. לדוגמה,  קו-אנזים Q10  הוא אחד מנוגדי החמצון החיוניים ביותר בתאים, והוא חיוני גם בייצור האנרגיה במיטוכונדריה. לאחר ש-CoQ10 מבצע את תפקידו, הוא הופך מצורתו הפעילה (יוביקינול) לצורתו הלא פעילה (יוביקינון). כדי להחזיר את CoQ10 לצורתו הפעילה, NADH מוסר ליוביקינון אטום מימן ואלקטרון אחד, וכך מתקבל יוביקינול. מולקולת חמצן אוספת את האלקטרון הנוסף, ואז NADH הופך בחזרה ל-NAD+.

התגובות שבהן מעורב NAD+ שונות מהתגובות של NADH. התאים זקוקים לשניהם, כי יש דברים שאותם NADH יכול לעשות, אבל NAD+ לא, ולהיפך. התאים זקוקים גם ל-NAD+ וגם ל-NADH כדי לייצר אנרגיה וגם לבנות או לשקם מולקולות, לרבות דנ"א, קרומי תאים, חלבונים והורמונים.  

ההבדל בין NAD+ לבין NADH

NAD+ ו-NADH הן מולקולות שונות. NAD+ חשוב במיוחד בהפעלה של מספר תרכובות מתמחות אשר מווסתות את פעילות התאים ומאפשרות להם לבצע את תפקידם. לדוגמה, NAD+ חיוני לתפקוד תקין של סירטוּאינים. ללא NAD+, החלבונים התאיים הללו אינם משופעלים ובהתאם אינם יכולים להילחם בהזדקנות התאים ולווסת תהליכים דלקתיים. סירטוּאינים שהופעלו על-ידי NAD+ גם מקדמים חילוף חומרים תקין, כולל איזון רמות הסוכר בדם ושמירה על משקל תקין.⁵

השפעה חשובה נוספת של NAD+ שנלחמת בהזדקנות היא האטת השעון הגנטי שמתקתק בכל תא ותא. השעון הזה קובע מתי התא יתחיל להזדקן, והוא קשור להתקצרות הטלומרים שמשמשת כאות עבורו. טלומרים הם קצוות הדנ"א (החומר הגנטי שלנו) ככל שהטלומר קצר יותר, כך הדבר משפיע יותר על ביטוי הגנים. התוצאה היא הזדקנות התא. NAD+ היא אחת התרכובות החיוניות שנלחמות נגד התקצרות הטלומרים.^1,2,5

ההשלכות של הזדקנות ורמות NAD+ נמוכות

NAD+ היא מולקולה חשובה מאוד לתאים. אחת הסיבות לכך שהזדקנות גורמת לשיבוש התהליכים התאיים הרגילים היא שהרמות של NAD+ נוטות לרדת ככל שאנו מזדקנים. בהתאם לזאת, רמות NAD+ נמוכות יכולות להוביל לדברים הבאים:^1,2,5

• ירידה בקצב חילוף החומרים, מה שמוביל לעלייה במשקל ולרמות סוכר לא מאוזנות בדם
• עייפות
• פגיעה בבריאות כלי הדם
• הידלדלות שריר תלויית גיל (סרקופניה)
• אובדן זיכרון וירידה קוגניטיבית תלויי גיל
• ירידה בראייה ובשמיעה תלויית גיל  

מניעת ירידה תלויית גיל ברמות NAD+

הסיבה החשובה לירידה ברמות NAD+ ככל שאנו מזדקנים קשורה לדלקת כרונית. המונח "הזדקנות דלקתית" משמש להדגשת ההשפעה השלילית של דלקת כרונית בעוצמה נמוכה להאצת ההזדקנות.  

אחת ההשלכות של הזדקנות דלקתית היא ירידה ברמות NAD+. דלקת גורמת לעלייה ברמת האנזים בשם CD38 בתאים. האנזים הזה מפרק את NAD+, ולמעשה גם תחילנים של NAD+.^6,7  למרבה המזל, פּוליפנוֹלים צמחיים כמו  רסברטרול,  קוורצטין, לוּטאוֹלין ואולי גם אחרים יכולים להפחית את הפעילות של CD38.^8,9

גורם חשוב נוסף לשמירה על רמות NAD+ הוא שחזור NAD+ מ-NADH אשר מקבל אלקטרון. קיים אנזים ספציפי בשם NQO1 שמסוגל לשחזר NAD+. החשיבות של ההמרה הזו מובנת, שכן הגן המקודד את NQO1 מכונה "גן אריכות הימים".  

רמות נמוכות מדי של NQO1 נקשרות לפגיעה בפינוי רעלנים, לרמות אנרגיה נמוכות ולשינויים בתפקוד התאים. NQO1 עובד יחד עם NADH והופך את  CoQ10  מצורתו הלא פעילה (יוביקינון) לצורתו הפעילה (יוביקינון), כאשר התהליך הזה גם מייצר NAD+. NQO1 גם חשוב לשפעול ויטמין K, והוא מאפשר לו למלא את תפקידו בקרישת הדם, בשמירה על בריאות העצמות ובתהליכים נוספים.  

יעד חשוב בעיכוב הזדקנות הוא להגביר את הביטוי של הגן NQO1. ניתן להשיג את היעד הזה על-ידי השראת חלבון בשם Nrf2, אשר מעוכב על-ידי חלבוני BET מוכּרים אחרים. שוב, ניתן להשיג את היעד הזה על-ידי פּוליפנוֹלים, במיוחד  רסברטרול. ומאחר שרסברטרול יכול להגביר את פעילות NQO1 באופן ישיר וגם להעלות את רמות Nrf2, לעכב חלבוני BET לצד CD38 ולהפחית את רמת הדלקת, הרי שסביר להשתמש ברסברטרול לצד תחילני NAD+ כדי להעלות את רמות NAD+.^5,10,11

נוסף על כך, יש לרסברטרול השפעה ישירה משלו, לצד הגברת השפעתם של סירטוּאינים לעיכוב הזדקנות. מחקרים קליניים הראו כי רסברטרול עשוי לעזור להילחם בהזדקנות דלקתית ולשפר את התפקוד המנטלי.^12,13  המינון המקובל של רסברטרול הוא 500 עד 1,000 מ"ג ביום.  

העלאת רמות NAD+ בעזרת NMN ו-NR

לאור חשיבותו של NAD+ לתפקוד תקין של התאים ולמאבק בתהליך ההזדקנות, אסטרטגיות להעלאת רמות NAD+ באמצעות שימוש בתוספי  ניקוטין-אמיד מונו-נוקלאוטיד (NMN)  וגם  ניקוטין-אמיד ריבוזיד (NR)  הופכות ליותר ויותר פופולריות.  

שתי התרכובות הנ"ל הן צורות משודרגות של  ויטמין B3.  הודגם שהן מעלות את רמת NAD+ באופן ישיר, ושימוש מתמשך בהן מאפשר לשמור על אותה הרמה. למעשה, בספרות הרפואית NR ו-NMN מכונים "תרכובות המגבירות את רמות NAD+", שכן הן מעלות את רמות NAD+ ביעילות רבה.  

מחקרים טרום-קליניים רבים הראו כי NR ו-NMN יכולים לשפר מדדים רבים שנחשבים כסמנים של הזדקנות תאית.^3,4  קיימים מחקרים מדעיים רבים (נכון להיום כמאה מחקרים) אשר הובילו להתלהבות רבה לגבי השפעתם האפשרית של NMN ו-NR לעיכוב הזדקנות. כיום בודקים אותם בניסויים קליניים בבני אדם. בימים אלה מתקיימים יותר מ-40 ניסויים קליניים בבני אדם שמטרתם להעריך את היתרונות הבריאותיים הרבים של NMN או NR, כולל שיפור בתפקוד המוח, מערכת הלב וכלי הדם וחילוף החומרים. אז בקרוב יהיו הרבה יותר נתונים בנושא הזה. הנתונים שכבר קיימים הם בהחלט מעודדים למדי.  

במה להשתמש? NMN או NR?  

רוב הנתונים הקיימים הם מניסויים קליניים בבני אדם שבהם השתמש  בניקוטין-אמיד ריבוזיד (NR), עם דגש על השפעתו על התפקוד הקוגניטיבי, מצב הרוח, חילוף החומרים, העקה החמצונית, בריאות כלי הדם, בריאות הכבד ואיזון רמות הסוכר בדם. קיימים בסך הכול תשעה ניסויים קליניים בבני אדם עם NR. כולם הדגימו עלייה ברמות של NAD+, אבל התוצאות הכלליות מבחינת שיפור בבעיות רפואיות שונות אינן עקביות.³  

הממצאים העקביים ביותר לגבי NR קשורים לשיפור בתפקוד המוח ולקידום בריאות כלי הדם. מומחים רבים, בפרט ד"ר דיוויד סינקלייר מאוניברסיטת הרווארד, מרגישים כי  ניקוטין-אמיד מונו-נוקלאוטיד (NMN)  הוא התוסף הטוב ביותר להעלאת רמות NAD+. הוא באופן אישי נוטל 1,000 מ"ג של NMN ביום (לצד 1,000 מ"ג רסברטרול). יש סיבות רבות להאמין בכך ש-NMN ידגים תוצאות טובות יותר בניסויים קליניים מאשר NR.¹⁴  

אמנם גם NR וגם NMN מביאים לעלייה ברמות NAD+, אבל מעריכים כי יש ל-NMN מספר יתרונות.^14-16  מאחר ש-NMN קרוב יותר בשלב אחד ל-NAD+ בשרשרת ייצורו, וגם זוהה נשא ספציפי אשר מכניס NMN ישירות לתאים, ייתכן שהוא מנוצל בצורה טובה יותר מאשר NR. לעומת זאת, גם אם בנטילה פומית של NR חלקו מגיע לרקמות ללא שינויים, כעת נראה כי חלק גדול מה-NR מתפרק והופך לניאצין-אמיד רגיל. זה עלול להוות בעיה, שכן התהליך הזה מפעיל מנגנוני משוב מסוימים אשר מעכבים את NAD+, וניאצין-אמיד הוא מעכב רב-עוצמה של פעילות סירטוּאין.^17,18  

ייתכן כי ההפיכה הזו של חלק גדול מה-NR שניטל דרך הפה לניאצין-אמיד היא סיבה נוספת שיכולה להסביר מדוע מחקרים בבעלי חיים הראו כי NMN מעניק השפעה מועילה רחבה וחזקה יותר מאשר NR. לדוגמה, מחקר בעכברים NMN הדגים מגוון רחב יותר של שיפורים בירידה פיזיולוגית תלויית גיל. העכברים קיבלו NMN במשך שנה, כאשר נצפו שיפורים בתפקוד המיטוכונדריה, בחילוף החומרים, ברגישות לאינסולין, בחילוף השומנים, בצפיפות העצם, בראייה ובתפקוד מערכת החיסון.¹⁹  כמו כן, הסיבולת והיכולת הגופנית של העכברים שקיבלו NMN עלו בעד 80%. NR לא הביא להשפעות הללו.  

במחקרי הזדקנות המוח במודלים של עכברים הודגם כי גם NMN וגם NR מפחיתים הצטברות של בטא-עמילואיד, תרכובת חשובה בפגיעה בתפקוד המוח.^20,21  נראה כי כאן יש ל-NR יתרון מסוים, שכן הודגם שהוא גם משפר את התפקוד הקוגניטיבי.²¹  

לצד ד"ר דיוויד סינקלייר מאוניברסיטת הרווארד, חוקר מוביל נוסף של NMN הוא ד"ר שין-איצ'ירו אימאי מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, מיזורי. מחקרו בעכברים מצביע על כך ש-NMN בהחלט תורם לעיכוב בהופעת סימני הזדקנות וגם מגביר את רמות האנרגיה ואת חילוף החומרים. לפי ד"ר אימאי, אם התוצאות האלה ממחקרים בעכברים חלות גם על בני האדם, הרי ייתכן כי שימוש בתוספי NMN עשוי להביא לשיפור משמעותי בגיל הביולוגי, הגיל התפקודי של הגוף כפי שהוא משתקף ברמות של סמנים ביולוגיים שונים.

מינונים ותופעות לוואי

באופן כללי, המינונים של  ניקטין-אמיד מונו-נוקלאוטיד (NMN)  שנחקרו הם בין 250 ל-500 מ"ג ביום, כאשר  ניקוטין-אמיד ריבוזיד (NR)  ניתן במחקרים במינון של 1,000 מ"ג ביום. הודגם כי המינונים הנ"ל הם בטוחים ולא גורמים לתופעות לוואי או לאינטראקציות עם תרופות.^16,22

סימוכין:

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):119-141.
2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J, et al. Targeting NAD+ in translational research to relieve diseases and conditions of metabolic stress and ageing. Mech Ageing Dev. 2020 Mar;186:111208
3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Nicotinamide Mononucleotide: A Promising Molecule for Therapy of Diverse Diseases by Targeting NAD+ Metabolism. Front Cell Dev Biol. 2020 Apr 28;8:246.
4. Mehmel M, Jovanović N, Spitz U. Nicotinamide Riboside-The Current State of Research and Therapeutic Uses. Nutrients. 2020 May 31;12(6):1616. 
5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Nov;17(11):679-690. 
6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM, et al. CD38 ecto-enzyme in immune cells is induced during aging and regulates NAD+ and NMN levels. Nat Metab. 2020 Nov;2(11):1284-1304.
7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, et al. CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab. 2016;23(6):1127-1139. 
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. Targeting NAD+ degradation: The therapeutic potential of flavonoids for Alzheimer's disease and cognitive frailty. Pharmacol Res. 2018 Feb;128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. Flavonoids as inhibitors of human CD38. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jul 1;21(13):3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. The therapeutic effect of resveratrol: Focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110234. 
11. Truong VL, Jun M, Jeong WS. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018 Jan;44(1):36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2018 Jul;40(7):1180-1192.e5.
13. Marx W, Kelly JT, Marshall S, et al. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2018 Jun 1;76(6):432-443. 
14. Shade C. The Science Behind NMN-A Stable, Reliable NAD+Activator and Anti-Aging Molecule. Integr Med (Encinitas). 2020;19(1):12-14
15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, et al. An open-label, non-randomized study of the pharmacokinetics of the nutritional supplement nicotinamide riboside (NR) and its effects on blood NAD+ levels in healthy volunteers. PLoS One. 2017 Dec 6;12(12):e0186459. 
16. Irie J, Inagaki E, Fujita M, et al. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men. Endocr J. 2020 Feb 28;67(2):153-160.
17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. Mechanism of sirtuin inhibition by nicotinamide: altering the NAD(+) cosubstrate specificity of a Sir2 enzyme. Mol Cell. 2005 Mar 18;17(6):855-68.
18. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R. Mechanism of inhibition of the human sirtuin enzyme SIRT3 by nicotinamide: computational and experimental studies. PLoS One. 2014 Sep 15;9(9):e107729.
19. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 2016;24(6):795-806. 
20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P. Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease. Neurosci Lett. 2017 Apr 24;647:133-140.
21. Xie X, Gao Y, Zeng M, et al. Nicotinamide ribose ameliorates cognitive impairment of aged and Alzheimer’s disease model mice. Metab. Brain Dis. 2019;34:353–366.
22. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018 Mar 29;9(1):1286.